{"id":20995,"date":"2015-08-23T20:26:10","date_gmt":"2015-08-23T18:26:10","guid":{"rendered":"http:\/\/www.fedaiisf.it\/?p=20995"},"modified":"2015-08-25T19:07:51","modified_gmt":"2015-08-25T17:07:51","slug":"asl-bergamo-reazione-avversa-al-passaggio-di-terapia-con-medicinale-equivalente","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.fedaiisf.it\/en\/asl-bergamo-reazione-avversa-al-passaggio-di-terapia-con-medicinale-equivalente\/","title":{"rendered":"ASL Bergamo. Adverse reaction to switching to equivalent drug therapy"},"content":{"rendered":"

\"\"Alcuni mesi fa \u00e8 arrivata all\u2019ASL Bergamo la Segnalazione di una Sospetta ADR, clinicamente rilevante, occorsa in seguito al passaggio di terapia ormonale, precedentemente garantita con specialit\u00e0 EUTIROX<\/strong>, a favore del medicinale equivalente. Il paziente, uomo di 55 anni, normopeso, era da diversi anni in terapia cronica con Eutirox 100 mcg per 5 giorni + Eutirox 75 mcg per i restanti 2 giorni alla settimana per curare l\u2019ipotiroidismo di cui era affetto. La terapia era efficace ed il paziente stava bene. La disponibilit\u00e0 sul mercato del medicinale equivalente Levotiroxina sodica TEVA, aveva indotto il paziente ed il suo medico curante a provare di proseguire la terapia cronica con quest\u2019ultimo, con il duplice vantaggio di non pagare la \u201cquota aggiunta\u201d\u00a0dovuta alla specialit\u00e0 Eutirox ed evitare l\u2019assunzione di lattosio, presente tra gli eccipienti di Eutirox, ma non in Levotiroxina sodica TEVA. Infatti, il paziente, era anche intollerante al lattosio. Bench\u00e9 la sostituzione fosse stata effettuata per entrambi i dosaggi (100 e 75 mcg) e alla medesima posologia, dopo alcune settimane il paziente accusava disfunzioni cardiache, confermate attraverso lettura dell\u2019ECG, che rilevava extrasistoli sopraventricolari ed extrasistoli ventricolari.<\/p>\n

EUTIROX e LEVOTIROXINA TEVA: analogie e differenze<\/span><\/h4>\n

L’attivit\u00e0 ormonale della tiroide dipende dai derivati aminoacidici iodati della tironina: Levotiroxina (T4) e triiodotironina (T3). I farmaci a base di questi ormoni oggi si ottengono per sintesi chimica: essi garantiscono un perfetto dosaggio e riproducibilit\u00e0 dei medicinali che li contengono.<\/p>\n

Eutirox e Levotiroxina sodica TeVA contengono lo stesso principio attivo Levotiroxina (T4) allo stesso identico dosaggio, mentre, come spesso accade nei medicinali equivalenti, differiscono per tipologia e quantit\u00e0 degli eccipienti: la compressa di eutirox contiene anche lattosio, contrariamente alla specialit\u00e0 Teva. <\/span><\/p>\n

Il prezzo del medicinale equivalente \u00e8 inferiore a norma di Legge a quello del medicinale originator di marca: per il maggior costo di Eutirox \u00e8 richiesta all\u2019assistito la cos\u00ec detta \u201cquota aggiunta\u201d, che si somma al pagamento del ticket, se dovuto.<\/p>\n

Le Circolari AIFA su LEVOTIROXINA<\/span><\/h4>\n

I\"\"l caso segnalato all\u2019ASL Bergamo non \u00e8 certamente un caso isolato.<\/p>\n

L\u2019Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), in data 15 novembre 2013, aveva emesso un comunicato sulla necessit\u00e0 di controllare i valori di tireotropina (TSh) e di tiroxina libera (FT4) dopo 4-6 settimane dalla sostituzione di un medicinale contenente levotiroxina con un altro di diverso marchio di produzione. <\/span><\/p>\n

L\u2019anno dopo, in data 2 settembre 2014, AIFA ha ricevuto dal Ministero della Salute una nota dell\u2019associazione Federanziani, di Federfarma e FIMMG sulla difficolt\u00e0 di gestire adeguatamente i controlli.<\/p>\n

Il 23 ottobre 2014, la Commissione TecnicoScientifica di AIFA ha convocato le aziende produttrici di questi farmaci per concordare una soluzione in merito. Durante l\u2019incontro si \u00e8 convenuto che:<\/p>\n

– la prima prescrizione pu\u00f2 essere di un medicinale equivalente, con un costo agevole per il SSN, senza rischio di confronto di efficacia rispetto ad un precedente medicinale e in piena sicurezza per il paziente; tuttavia, per le successive prescrizioni, si raccomanda la non sostituibilit\u00e0 del prodotto.<\/p>\n

– la legge consente al medico di evidenziare la non sostituibilit\u00e0 del farmaco originator di maggior costo e le Regioni possono decidere di non far pagare al cittadino la \u201cquota aggiunta\u201d. In Lombardia la quota aggiunta si deve pagare.<\/p>\n

In seguito a ci\u00f2, l\u2019AIFA ha raccomandato ai medici prescrittori di evitare la sostituzione di un farmaco a base di Levotiroxina con un altro equivalente, in corso di terapia. <\/span><\/p>\n

Il caso della Levotiroxina, per\u00f2, non \u00e8 isolato. Sono state rilevate situazioni analoghe passando dal farmaco originatore di marca all\u2019equivalente di:<\/p>\n

. Levetiracetam<\/span> (Precisazioni AIFA 17 settembre 2012)<\/p>\n

– Tacrolimus<\/span> (Nota AIFA 22 novembre 2011) Ciclosporina (Comunicazione AIFA 24 aprile 2015)<\/p>\n

– Nifedipina<\/span> (Alcuni medicinali a base di Nifedipina non sono sostituibili con Adalat Crono, Nifedipina DOC e Nifedipina Mylan Generics).<\/p>\n

– Topiramato<\/span> (Precisazioni AIFA 17 settembre 2012).<\/p>\n

Conclusioni<\/span><\/h4>\n

La scelta di un medicinale equivalente comporta un beneficio economico per il SSN, assicurando l\u2019efficacia della terapia e la sicurezza per il paziente. Tuttavia per farmaci particolarmente attivi, come quelli sopra nominati, la sostituzione con il medicinale equivalente in corso di terapia \u00e8 sconsigliato, in quanto l\u2019operazione di ricalibrazione individuale \u00e9 difficile e pu\u00f2 indurre rischi per la salute del paziente.<\/p>\n

Dott.ssa Laura SPOLDI Responsabile Farmacovigilanza ASL Bergamo –\u00a0Bollettino di Farmacovigilanza della Rete Bergamasca pag. 13<\/a>\u00a0 n. 2 – 2015<\/span><\/span><\/p>\n

______________________________________________________________<\/p>\n

NOTA<\/span><\/h3>\n

Il produttore di un medicinale equivalente \u00e8 dispensato, salvo casi particolari, dal presentare studi di efficacia e sicurezza in quanto la molecola \u00e8 gi\u00e0 nota. Deve invece produrre dati che dimostrino la qualit\u00e0 e la bioequivalenza con il medicinale di riferimento o di marca.<\/em><\/p>\n

In base alla normativa attuale provare la bioequivalenza significa dimostrare l\u2019equivalenza terapeutica e che il metodo pi\u00f9 efficiente per garantirla \u00e8 accertare che la performance della forma farmaceutica risponde a certi requisiti. Di regola, si ricorre allo studio farmacocinetico di bioequivalenza. Il quesito scientifico non riguarda l\u2019efficacia della molecola (gi\u00e0 ben nota, e che si d\u00e0 per scontata), ma la performance farmaceutica della specifica formulazione del farmaco equivalente.<\/em><\/p>\n

\"\"Nel farmaco equivalente il principio attivo \u00e8 lo stesso, ma differiscono gli eccipienti, il quesito scientifico riguarda soprattutto gli aspetti farmaceutici e farmacocinetici: i parametri farmacocinetici che vengono studiati sono in particolare l\u2019area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche (AUC), la concentrazione di picco (Cmax). I due parametri devono essere sovrapponibili per il prodotto equivalente e di marca, con un margine di tolleranza del 20%.<\/strong> Due formulazioni sono definite bioequivalenti se si pu\u00f2 determinare che la differenza tra le loro biodisponibilit\u00e0 rientri in un intervallo predefinito come “intervallo accettabile” di bioequivalenza, fissato nell\u2019intervallo 0,80-1,25 convenzionalmente ritenuto compatibile con l’equivalenza terapeutica. Il livello di confidenza \u00e8 generalmente fissato al 90%; se i limiti di confidenza cadono al di fuori dall\u2019intervallo prestabilito il prodotto non viene considerato bioequivalente. In alcuni casi, viene considerato anche il tempo (Tmax) in cui viene raggiunta Cmax.<\/em><\/p>\n

Classi di medicinali da considerare con \u201cnarrow therapeutic index\u201d ed intervalli di accettabilit\u00e0<\/em><\/strong><\/p>\n

Una lacuna nelle Linea Guida EMA riguarda la mancata definizione dei singoli farmaci e\/o delle classi di farmaci a ristretto indice terapeutico<\/strong> [\u201cIt is not possible to define a set of criteria to categorize drugs as narrow therapeutic index drugs (NTID) and it must be decided case by case if an active substance is an NTID]. Per questi farmaci, piccole variazioni di biodisponibilit\u00e0 tra il medicinale originale di marca ed il generico possono comportare sensibili variazioni di efficacia e sicurezza.<\/em><\/p>\n

Se da un lato \u00e8 comprensibile che la linea guida non scenda nel dettaglio delle singole molecole o classi di farmaci, tuttavia non si pu\u00f2 ignorare che la mancanza di indicazioni specifiche ha portato le aziende ad impostare e condurre studi di BE (BioEquivalenza) in modo non corretto che, alla verifica in fase di registrazione, hanno causato non poche discussioni e conseguenti ritardi autorizzativi.<\/em><\/p>\n

Le discussioni tenute in vari ambiti europei hanno portato ad alcuni pareri su diverse molecole per le quali il restringimento del margine di variabilit\u00e0 \u00e8 specificamente indicato da pronunciamenti di gruppi di lavoro dell\u2019EMA: ci riferiamo in particolare al caso di alcuni immunosoppressori come la ciclosporina, il tacrolimus ed il micofenolato mofetile.<\/em><\/p>\n

Pertanto, come proposta operativa, riteniamo opportuno un allineamento alle prese di posizione che ci sono gi\u00e0 state sull\u2019argomento da parte di alcune agenzie regolatorie come quelle danese, che, ai fini della sostituibilit\u00e0, ritiene necessario un margine ristretto (90-111% per AUC e Cmax) per le seguenti categorie di farmaci: immunosoppressori, antiepilettici (escluse le benzodiazepine), antiaritmici, antidepressivi triciclici ed inoltre aminofillina\/teofillina e warfarin. Quanto alle altre agenzie, sia quella canadese sia l\u2019FDA affrontano la problematica dei NTID, ma al momento non \u00e8 possibile stilare un elenco condiviso di NTID con i relativi intervalli di accettabilit\u00e0.<\/em><\/p>\n

Da SIF (Societ\u00e0 Italiana di Farmacologia) \u2013 Position Paper \u201cFarmaci Equivalenti\u201d 2010<\/a><\/span><\/p>\n

_____________________________________________________________<\/p>\n

Il decreto legislativo 219\/2006 prevede per la registrazione di un equivalente una procedura semplificata. L\u2019articolo 10 dispone che il richiedente (azienda farmaceutica) non \u00e8 tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche e delle sperimentazioni cliniche se pu\u00f2 dimostrare che il medicinale \u00e8 un medicinale equivalente di un medicinale di riferimento che \u00e8 autorizzato o che \u00e8 stato autorizzato da almeno otto anni in Italia o nella Comunit\u00e0 europea. Abbiamo visto che nel dossier di un equivalente la documentazione relativa alla sicurezza \u00e8 sostituita da una relazione sulla letteratura scientifica pubblicata per il medicinale di riferimento. Per quanto riguarda l\u2019efficacia la documentazione \u00e8 costituita invece da uno studio di bioequivalenza.<\/p>\n

AIFA – Equivalenti o generici<\/span><\/a><\/p>\n

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