{"id":60929,"date":"2021-11-10T17:23:29","date_gmt":"2021-11-10T16:23:29","guid":{"rendered":"https:\/\/www.fedaiisf.it\/?p=60929"},"modified":"2021-11-11T14:14:16","modified_gmt":"2021-11-11T13:14:16","slug":"ricercatori-abruzzesi-hanno-individuato-lasse-molecolare-responsabile-dellaggravamento-nella-covid-19","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.fedaiisf.it\/en\/ricercatori-abruzzesi-hanno-individuato-lasse-molecolare-responsabile-dellaggravamento-nella-covid-19\/","title":{"rendered":"Researchers from Abruzzo have identified the molecular axis responsible for the aggravation in Covid-19"},"content":{"rendered":"

Ricercatori abruzzesi avrebbero individuato l’asse molecolare responsabile della \u201ctempesta citochinica\u201d nei soggetti pi\u00f9 gravi affetti da Covid-19.<\/p>\n

\"\"Alla ricerca hanno partecipato medici e ricercatori abruzzesi del Cast (Center for advanced studies and technology) dell\u2019universit\u00e0 degli studi \u201cG. d\u2019Annunzio\u201d e delle Asl di Chieti e di Pescara.<\/p>\n

All’elaborazione dello studio ha contribuito anche l\u2019universit\u00e0 di Verona. Lo studio \u00e8 stato pubblicato su una delle prestigiose riviste del gruppo Nature, Cell Death & Differentiation, dal titolo \u201cFatal cytokine release syndrome by an aberrant Flip\/Stat3 axis<\/a>\u201d.<\/p>\n

La Tempesta Citochinica<\/span><\/p>\n

La tempesta di citochine sembra svolgere un ruolo diretto nella determinazione della severit\u00e0 di SARS-CoV-2. Le citochine sono piccole glicoproteine prodotte dai vari tipi di celle in tutto l’organismo. Secondo il tipo, le citochine possono promuovere una vasta gamma di funzioni, alcune delle quali comprendono il controllo di \"\"attivit\u00e0 di proliferazione delle cellule o di differenziazione come pure regolamentano le risposte immunitarie ed infiammatorie.<\/p>\n

Alcune delle citochine pi\u00f9 ampiamente studiate comprendono gli interferoni (IFNs), le interleuchine, le chemokines, i fattori stimolante le colonie (CSFs), \u00a0il fattore di necrosi tumorale (TNF), ecc.. Indipendentemente dalla causa dell’infiammazione, il flusso sanguigno aumentato seguir\u00e0 tipicamente i sintomi descritti dalla medicina classica: calore della parte infiammata, arrossamento, tumefazione, dolore, alterazione funzionale (calor, rubor, tumor, dolor, functio laesa) fino alla fase finale di extravasazione leucocitaria attraverso l’endotelio e chemiotassi per risposta dei leucociti presenti nello spazio interstiziale agli agenti chemiotattici, i quali li indirizzano verso la sede del danno<\/p>\n

Sebbene questa risposta cellulare sia vantaggiosa per la difesa ospite contro le infezioni batteriche, si presentano spesso a scapito della funzione dell’organo locale.<\/p>\n

Durante la tempesta di citochine, le varie citochine infiammatorie sono prodotte in una quantit\u00e0 molto pi\u00f9 alta del normale. Questa sovrapproduzione di citochine induce un feedback positivo su altre celle immunitarie concentrandole nel sito della lesione, cosa che pu\u00f2 causare danno dell’organo.<\/p>\n

Una delle circostanze cliniche pi\u00f9 notevoli che sono associate con le tempeste di citochina comprende la sindrome di emergenza respiratoria acuta (ARDS), che ha rappresentato un numero significativo delle morti da
\nSARS-CoV-2.\u00a0 Durante le infezioni di MERS-CoV e di SAR-CoV-2, ARDS \u00e8 considerato come la conseguenza della tempesta citochinica. Per ARDS si intende la sindrome da distress respiratorio acuto che \u00e8 un tipo di insufficienza respiratoria (polmonare) determinata da accumulo di liquido nei polmoni e della riduzione eccessiva di ossigeno nel sangue. In alcuni pazienti questi vortici molecolari possono scatenare una cascata della coagulazione che danneggia i polmoni e rende pi\u00f9 faticosa la respirazione. Se non si riesce a fermare la tempesta, questa provocher\u00e0 danni tessutali, collasso degli organi e, in ultima analisi, la morte.<\/p>\n

Tempesta di citochine in COVID-19<\/span><\/p>\n

Gli studi recenti sui pazienti infettati COVID-19 hanno indicato che queste persone mostrano alti livelli di citochine pro-infiammatorie, che includono IFN-g, IL-1B, IL-6 e IL-2 e chemokines.<\/p>\n

\"\"I ricercatori abruzzesi hanno dimostrato che, in soggetti infettati da SARS-CoV-2, l\u2019espressione aberrante della proteina FLIP (FLICE-inhibitory protein) nelle cellule mielodi, determina un\u2019incontrollata produzione di citochine infiammatorie e attiva meccanismi immunosoppressivi che ostacolano e rendono vana la potenziale risposta antivirale.<\/p>\n

Questo potente programma infiammatorio risulta dipendente dal fattore di trascrizione STAT3 , (Signal Transducers and Activators of Transcription) che oltre a causare un elevato rilascio di mediatori immuni, induce linfopenia, danno polmonare e disfunzioni multiorgano. STAT3 \u00e8 il principale mediatore delle funzioni della famiglia di citochine correlate all’IL-6, ma la sua attivazione \u00e8 causata da molte altre citochine e fattori di crescita tanto che, a differenza degli altri membri della famiglia STAT, l’inattivazione del suo gene porta a letalit\u00e0 embrionale precoce. In particolare, Stat3 si \u00e8 rivelato avere importanti funzioni anti-infiammatorie nei monociti-macrofagi, in quanto media gli effetti anti-infiammatori dell’IL-10.<\/p>\n

STAT3 \u00e8 considerato un oncogene, essendo costitutivamente attivato in molti tumori primari e linee tumorali, dove la sua inattivazione conduce ad arresto della proliferazione delle cellule tumorali e a morte cellulare per apoptosi.<\/p>\n

I dati ottenuti individuano nel fattore di trascrizione STAT3 un bersaglio chiave per il trattamento delle forme pi\u00f9 gravi di COVID-19. Si \u00e8 osservato infatti come l\u2019intervento mirato su STAT3, sia in grado di mitigare i disturbi immunopatologici associati alla tempesta di citochine, tramite la diminuzione del rilascio di citochine pro-infiammatorie, che si accompagna alla normalizzazione delle popolazioni leucocitarie e a un miglioramento dei parametri patologici generali.<\/p>\n

Lo studio \u00e8 frutto della collaborazione tra ricercatori del Cast-Universit\u00e0 d\u2019Annunzio, coordinati dalla professoressa Manuela Iezzi ed i suoi collaboratori (dr.ssa Alessia Lamolinara e dott. Francesco Del Pizzo), con medici dell\u2019Unit\u00e0 Operativa di Anatomia Patologica di Ortona-Chieti (Dr. Domenico Angelucci e Dr. Andrea Capece) e dell\u2019Unit\u00e0 Operativa di Medicina Legale dell\u2019ASL di Pescara (Dr. Ildo Polidoro e Dr.ssa Piera Amelia Iezzi).<\/p>\n

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\"\"Altri scienziati, coordinati dal professor Raffaele de Palma<\/strong><\/span>, docente presso il Dipartimento di Medicina Interna dell’Universit\u00e0 di Genova e immunologo del nosocomio ligure, hanno scoperto<\/a> che l’aumento dell’espressione della proteina Notch4 sulle cellule T regolatorie circolanti (Treg) \u2013 che hanno il ruolo di regolare la risposta immunitaria in caso di invasione di un patogeno \u2013 era associato alla gravit\u00e0 della COVID-19 e alla mortalit\u00e0. Nei pazienti in via di guarigione l’espressione della Notch4 tendeva invece a diminuire. La proteina Notch4<\/a> ha la proprier\u00e0 di inibire l\u2019attivit\u00e0 di una seconda proteina, chiamata Amfiregulina, che invece svolge un ruolo fondamentale nel bloccare l\u2019infiammazione e favorire il riparo del tessuto dei polmoni. Il progesterone stimola la produzione di amfiregulina.<\/p>\n

L’anticorpo per la proteina Notch4 \u00a0\u00e8 gi\u00e0 stato prodotto per l’utilizzo sull’uomo e, in fase 1, ha gi\u00e0 ottenuto risultati molto positivi.<\/p>\n

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