{"id":78265,"date":"2024-10-08T11:24:17","date_gmt":"2024-10-08T09:24:17","guid":{"rendered":"https:\/\/www.fedaiisf.it\/?p=78265"},"modified":"2024-10-09T17:46:55","modified_gmt":"2024-10-09T15:46:55","slug":"nobel-per-la-medicina-a-victor-ambros-e-gary-ruvkun-per-la-scoperta-del-microrna-mirna","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.fedaiisf.it\/en\/nobel-per-la-medicina-a-victor-ambros-e-gary-ruvkun-per-la-scoperta-del-microrna-mirna\/","title":{"rendered":"Nobel per la medicina a Victor Ambros e Gary Ruvkun per la scoperta del microRNA (miRNA)"},"content":{"rendered":"

Nobel per la Fisiologia o la Medicina 2024 a Victor Ambros e Gary Ruvkun<\/h4>\n

A Victor Ambros e Gary Ruvkuni il Nobel per la Medicina 2024, per la scoperta di un principio base che governa la regolazione dell’attivit\u00e0 genetica<\/span><\/p>\n

Focus – 7 ottobre 2024<\/a><\/p>\n

Vincitori del Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina 2024<\/strong> I am Victor Ambros e Gary Ruvkun<\/strong> “per la scoperta del microRNA e del suo ruolo nella\u00a0regolazione genica post-trascrizionale”.<\/p>\n

Il Nobel per la Fisiologia o la Medicina di quest’anno riconosce la scoperta di un principio fondamentale che \"\"governa il modo in cui viene regolata l’attivit\u00e0 genica. Victor Ambros e Gary Ruvkun<\/strong> hanno scoperto i microRNA<\/strong>, una nuova classe di minuscole molecole di RNA che svolgono un ruolo cruciale nella regolazione genica. Il loro lavoro ha rivelato principi completamente nuovi di regolazione genica che si sono rivelati essenziali per gli organismi pluricellulari, incluso l’uomo.<\/p>\n

Ora, grazie alle ricerche dei due scienziati premiati, sappiamo che il genoma umano codifica per oltre un migliaio di microRNA – in pratica una nuova, intera dimensione di regolazione genetica. I microRNA si stanno dimostrando di fondamentale importanza per come gli organismi si sviluppano e funzionano.<\/p>\n

CHI SONO GLI SCIENZIATI PREMIATI.<\/strong> Victor Ambros<\/strong> \u00e8 nato nel 1953 ad Hanover, nel New Hampshire, Stati Uniti. Dottorato al Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge, dove ha compiuto i primi anni di post-doc, fino al 1985, ha poi lavorato all’Universit\u00e0 di Harvard e alla Dartmouth Medical School. Oggi \u00e8 Professore di Scienze Naturali presso la University of Massachusetts Medical School.<\/p>\n

Gary Ruvkun<\/strong> \u00e8 nato a Berkeley, California, nel 1952. Dottorato ad Harvard, ha lavorato come post-doc al Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge fino al 1985. Quindi al Massachusetts General Hospital e alla Harvard Medical School, dove \u00e8 oggi Professore di Genetica.<\/p>\n

CHE COSA SERVE E COSA NO: LA REGOLAZIONE GENICA.<\/strong> L’informazione racchiusa nei nostri cromosomi, cio\u00e8 le strutture contenute nel nucleo delle cellule eucariote contenenti il DNA, pu\u00f2 essere paragonata a un manuale di istruzioni<\/strong> per le cellule del nostro corpo.<\/p>\n

Ogni cellula contiene lo stesso set di geni e dunque di istruzioni, eppure, diversi tipi di cellule hanno caratteristiche molto differenti. Da che cosa dipendono queste peculiarit\u00e0? Dalla regolazione genica<\/strong>, che permette a ogni cellula di selezionare soltanto le istruzioni pi\u00f9 rilevanti per il suo ruolo. Questo processo assicura che in ogni tipologia cellulare sia attivo soltanto il corretto set di geni.<\/p>\n

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\"\"LA SCOPERTA DEI MICRORNA.<\/strong> Partendo proprio dall’interesse su come si sviluppano le diverse tipologie di cellule, Victor Ambros e Gary Ruvkun hanno scoperto i microRNA (miRNA), una nuova classe di molecole di RNA<\/strong> che gioca un ruolo chiave nella regolazione genica<\/a>, ossia il processo che permette a una cellula di esprimere un determinato gruppo di geni in un contesto e di silenziarne altri.<\/p>\n

Il lavoro dei microRNA permette per esempio alle cellule dei muscoli, dell’intestino e ai diversi tipi di cellule nervose di svolgere funzioni specializzate<\/strong>. Ma l’attivit\u00e0 genica deve essere anche continuamente ricalibrata<\/strong> per adattare le funzioni cellulari alle condizioni in divenire in cui si trova il nostro organismo, o agli stimoli ambientali. Se qualcosa va storto nel processo di regolazione genica, possono verificarsi malattie molto gravi<\/strong> come il cancro, il diabete o condizioni autoimmuni. Perci\u00f2, capire i meccanismi di base della regolazione dell’attivit\u00e0 genica \u00e8 stato un obiettivo importante nella medicina degli ultimi decenni.<\/p>\n<\/div>\n

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UN NUOVO LIVELLO DI PRECISIONE.<\/strong> Negli anni ’60 si riusc\u00ec a dimostrare che proteine specializzate chiamate fattori di trascrizione<\/strong> si possono legare a regioni specifiche del DNA e controllare il flusso dell’informazione genetica, cos\u00ec da stabilire che tipo di RNA messaggero viene prodotto. Ne sono stati scoperti a migliaia e per lungo tempo si \u00e8 creduto che i principali capisaldi della regolazione genetica fossero ormai noti. Tuttavia, nel 1993, Victor Ambros e Gary Ruvkun pubblicarono una scoperta inaspettata: descrissero un nuovo livello di regolazione genica, che risult\u00f2 essere molto significativo, oltre che altamente conservato nel corso dell’evoluzione.<\/p>\n<\/div>\n

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\"\"GALEOTTO FU UN VERME.<\/strong> Lavorando insieme nel laboratorio di un altro Premio Nobel per la Medicina<\/strong> – Robert Horvitz<\/strong>, premiato nel 2022 per le scoperte dei meccanismi di regolazione genetica nello sviluppo degli organi e nella morte programmata delle cellule – i due scienziati studiarono lo sviluppo dei tessuti e delle cellule nei vermi nematodi (C. elegans<\/em>), organismi di 1 millimetro ma con molte cellule specializzate, usati come modello negli studi di biologia.<\/p>\n

Ambros e Ruvkun si interessano in particolare ai geni che controllano i tempi di attivazione <\/strong>dei diversi programmi genetici e che si assicurano che i vari tipi di cellule si sviluppino al momento giusto<\/strong>. Si concentrarono su due popolazioni di vermi con particolari mutazioni (lin-4<\/em> And lin-14<\/em>), che mostravano difetti di attivazione genetica durante lo sviluppo, a causa dei quali finivano per essere mancanti di intere strutture morfologiche.<\/p>\n

I due notarono che lin-4, un gene che regola i tempi di sviluppo delle larve di C. elegans<\/em>, produceva una molecola di RNA insolitamente corta, a cui mancava un codice per la codifica di proteine. Il confronto con altri geni permise ai due di concludere che si trovavano davanti a un nuovo meccanismo di regolazione genica<\/strong>, che avveniva in una delle fasi finali dell’espressione genica, attraverso il silenziamento della produzione di alcune proteine<\/strong>.<\/p>\n

Quei filamenti troppo corti, poi chiamati microRNA<\/strong>, avevano la capacit\u00e0 di legarsi a specifiche sezioni di mRNA e annullare parti delle sue istruzioni.<\/p>\n<\/div>\n

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IL TEMPO HA DATO LORO RAGIONE.<\/strong> All’inizio, la scoperta fu accolta con certo scetticismo dalla comunit\u00e0 scientifica, che considerava il nuovo meccanismo di regolazione genica una peculiarit\u00e0 dei vermi nematodi<\/strong> C. elegans<\/em>. Le cose cambiarono quando, nel 2000, il gruppo di ricerca di Ruvkun pubblic\u00f2 la scoperta di un altro microRNA, codificato dal gene let-7, che \u00e8 altamente conservato e presente nel regno animale<\/strong>. Questa volta il paper fece “centro” e suscit\u00f2 l’interesse di molti. Negli anni successivi l’effetto valanga, con la scoperta di centinaia di diversi microRNA. Oggi sappiamo che nell’uomo ci sono pi\u00f9 di un migliaio di geni che regolano il microRNA.<\/p>\n<\/div>\n

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\"\"UN MECCANISMO DI BASE DELLA VITA.<\/strong> Questo processo di regolazione genica \u00e8 all’opera da centinaia di milioni di anni<\/strong> e ha permesso l’evoluzione di organismi sempre pi\u00f9 complessi<\/strong>. Sappiamo che cellule e tessuti non si svilupperebbero normalmente senza i microRNA, e che una regolazione non sana dei microRNA pu\u00f2 contribuire allo sviluppo di cancro. Mutazioni nei geni che codificano per i microRNA sono anche collegate a malattie congenite, per esempio di occhi e scheletro, e alla perdita dell’udito.<\/p>\n<\/div>\n

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CURIOSIT\u00c0 DA NOBEL.<\/strong> The Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina<\/strong>, istituito dal testamento di \"\"Alfred Nobel nel 1895, \u00e8 assegnato da una giuria di professori di medicina del Karolinska Institutet, un’Universit\u00e0 medica svedese. Il Nobel per la Fisiologia o la Medicina viene conferito agli autori di scoperte di vitale importanza, che hanno cambiato il paradigma scientifico precedente e che siano di enorme beneficio per il genere umano.<\/p>\n

Dal 1901, anno della prima assegnazione dei Nobel, ad oggi, sono stati assegnati 114 Premi Nobel per la Fisiologia o la Medicina, a 227 scienziati in totale, soltanto 13 dei quali donne<\/strong>. In questo gruppo ristretto, la biologa statunitense Barbara McClintock<\/a> \u00e8 stata la sola ad aver vinto un Premio Nobel per la Medicina non condiviso con altri: nel 1983 fu premiata per aver scoperto l’esistenza dei trasposoni, porzioni di DNA in grado di spostarsi da un cromosoma all’altro.<\/p>\n

Nel 2023, Katalin Karik\u00f3 e Drew Weissman<\/strong> hanno vinto il Nobel per la Medicina per le loro scoperte sulle modifiche dei nucleosidi<\/a> che hanno permesso lo sviluppo di efficaci vaccini a mRNA <\/a>contro la CoViD-19. Un lavoro di ricerca di base che ha contribuito al rapidissimo sviluppo di vaccini contro una delle pi\u00f9 grandi minacce alla saluta pubblica dei tempi moderni.<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n

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Focus, 7 ottobre 2024 Elisabetta Intini<\/a><\/p>\n

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Related news: The role of MicroRNAs in human cancer<\/a><\/p>\n

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros<\/strong> V. 1993. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell.<\/span>75(5):843-854. https:\/\/doi.org\/10.1016\/0092-8674(93)90529-y<\/a><\/p>\n

Ruvkun<\/strong> G. 2001. MOLECULAR BIOLOGY: Glimpses of a Tiny RNA World. 294(5543):797-799. https:\/\/doi.org\/10.1126\/science.1066315<\/a><\/p>\n

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Note:<\/p>\n

Sebbene il primo miRNA sia stato identificato pi\u00f9 di dieci anni fa (il primo miRNA fu scoperto nel 1993 da Victor Ambros<\/a>, Rosalind Lee e Rhonda Feinbaum in uno studio condotto su lin-4, un gene noto per il controllo esercitato sui tempi di sviluppo larvale di \u201cC. elegans\u201d), solo di recente i ricercatori hanno iniziato a comprendere la portata e la diversit\u00e0 di queste molecole regolatrici. Prove crescenti mostrano che i miRNA presentano una variet\u00e0 di funzioni regolatrici cruciali correlate alla crescita, allo sviluppo e alla differenziazione cellulare e sono associati a un’ampia variet\u00e0 di malattie umane.<\/em><\/p>\n

Diversi miRNA sono stati collegati al cancro e alle malattie cardiache. Studi di analisi dell’espressione rivelano un’espressione perturbata dei miRNA nei tumori rispetto ai tessuti normali. I microRNA sono deregolamentati nel cancro al seno, ai polmoni e al colon e sovraregolati nel linfoma di Burkitt e in altri linfomi umani a B-cell. <\/em><\/p>\n

Di conseguenza, \u00e8 probabile che i miRNA umani siano molto utili come biomarcatori, specialmente per future diagnosi del cancro, e stanno rapidamente emergendo come obiettivi interessanti per l’intervento sulla malattia. Oltre al loro collegamento con il cancro, i microRNA svolgono un ruolo importante anche nel controllo di diversi aspetti della funzione e della disfunzione cardiaca. Tra cui la crescita dei miociti, l’integrit\u00e0 della parete ventricolare, la contrattilit\u00e0, l’espressione genica e il mantenimento del ritmo cardiaco. \u00c8 stato dimostrato che la misespressione dei miRNA \u00e8 necessaria e sufficiente per molteplici forme di malattie cardiache.<\/em><\/p>\n

\u00c8 abbastanza chiaro che la ricerca sui miRNA \u00e8 molto promettente e potrebbe essere la spina dorsale di molte delle terapie mediche pi\u00f9 all’avanguardia del futuro.<\/em><\/p>\n<\/div>\n

RNA regolatori<\/strong><\/p>\n

Diversi tipi di RNA sono in grado di sottoregolare l’espressione genica<\/a> per essere complementari ad una parte di un mRNA o il gene ddl DNA.<\/sup> THE microRNA<\/a> (miRNA; 21-22 nt – nucleotidi -) si trovano negli eucarioti e agiscono tramite l’RNA interference<\/a> (RNAi o interferenza dell’RNA), dove un complesso effettore di miRNA e enzimi in grado di scindere l’mRNA complementare, blocca la traduzione dell’mRNA o ne accelera la sua degradazione<\/strong>.<\/sup><\/em><\/p>\n

Mentre gli short interfering RNA<\/a> (siRNA, 20-25 nt) vengono spesso prodotti in seguito alla rottura di RNA virale, vi sono anche fonti endogene di siRNA.<\/sup><\/sup> I siRNA agiscono attraverso l’interferenza dell’RNA in modo simile ai miRNA. Alcuni miRNA e siRNA possono causare la metilazione <\/a>dei geni target, diminuendo o aumentando in tal modo la trascrizione di questi geni.<\/sup><\/sup><\/sup> Gli animali possiedono i piwi-interacting RNA<\/a> (piRNA; 29-30 nt) che sono attivi nella linea germinale delle cellule e sono ritenuti essere una difesa contro i trasposoni<\/a> e svolgere un ruolo nella gametogenesi<\/a>.<\/sup><\/sup><\/em><\/p>\n

Molti procarioti<\/a> hanno l’RNA CRISPR<\/a>, un sistema di regolamentazione simile all’interferenza dell’RNA.<\/sup> Gli RNA antisenso sono diffusi, molti regolano un gene<\/a>, ma alcuni sono attivatori della trascrizione.<\/sup> Un modo in cui l’RNA antisenso pu\u00f2 agire \u00e8 legandosi ad un mRNA, formando un RNA a doppio filamento che viene degradato enzimaticamente.<\/sup> Vi sono molti lunghi RNA non codificanti che regolano i geni negli eucarioti, <\/sup>uno di questi \u00e8 l’Xist, che si trova nel cromosoma X<\/a> nei mammiferi di sesso femminile e serve per inattivarlo<\/em><\/p>\n

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Programmi di ricerca italiani<\/strong><\/h4>\n

La sequenza del genoma apr\u00ec una questione quando si scopr\u00ec che solo una piccola quota di DNA codificava effettivamente per delle proteine. Tutto il resto venne battezzato DNA spazzatura (junk DNA), quasi fosse materiale che le cellule si portavano dietro, di replicazione in replicazione, da milioni di anni, pur essendo del tutto inutile. Uno spreco di energia che difficilmente poteva resistere all\u2019inesorabile filtro della selezione evolutiva. E infatti ben presto si scopr\u00ec che questo DNA cui non corrispondevano proteine svolgeva in realt\u00e0 \"\"funzioni essenziali per la sopravvivenza delle cellule, lo sviluppo e le attivit\u00e0 dell\u2019organismo.<\/p>\n

Tra le altre, per esempio, produce piccoli frammenti di RNA non codificante (miRNA<\/strong>, appunto) che regolano l\u2019attivit\u00e0 dei geni con un fenomeno detto di \u201cinterferenza\u201d gi\u00e0 sfruttato in cinque farmaci<\/strong> che prendono di mira il fegato: patisiran<\/strong><\/a>, il primo, per l\u2019amiloidosi ereditaria da transtiretina, contro cui oggi c\u2019\u00e8 anche vutrisiran<\/strong>, givosiran<\/strong> per la porfiria epatica acuta, lumasiran<\/strong> per l\u2019iperossaluria primitiva di tipo 1 e inclisiran<\/strong> per abbassare il colesterolo LDL quando altri approcci falliscono. Altre molecole sono ancora in fase di sperimentazione.<\/p>\n

Il centro italiano<\/strong><\/p>\n

Il doppio riconoscimento dell\u2019importanza dell\u2019RNA come strumento di prevenzione e terapia conferma la visione di chi ha voluto creare in Italia un Centro nazionale di ricerca e sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia RNA<\/a>. Pochi lo conoscono, eppure \u00e8 una realt\u00e0 enorme, finanziata con oltre 320 milioni di euro dall\u2019Unione europea col programma Next Generation EU, nell\u2019ambito della Missione Istruzione e Ricerca del PNRR.<\/p>\n

\"\"Non bisogna immaginare un \u201ccentro\u201d nel senso di una struttura autonoma, ma piuttosto un\u2019iniziativa proposta e coordinata dall\u2019Universit\u00e0 di Padova, che coinvolge 32 atenei e istituti di ricerca e 14 aziende private in tutta Italia, con una particolare attenzione a sanare il solito gap tra nord e sud del Paese. Alle attivit\u00e0 \u00e8 stato assegnato un migliaio di ricercatori gi\u00e0 presenti in queste strutture e altri 500 sono stati inseriti ex novo nello staff.<\/p>\n

L\u2019hub di questa struttura virtuale, ma allo stesso tempo decisamente reale, \u00e8 rappresentata da una Fondazione cui fanno riferimento dieci diversi spoke, cinque definiti come \u201cverticali\u201d, perch\u00e9 incentrati su altrettanti grandi campi della medicina (malattie genetiche, cancro, malattie neurodegenerative, malattie metaboliche e cardiovascolari, malattie infiammatorie e infettive) e cinque \u201corizzontali\u201d, nel senso di trasversali alle diverse malattie, finalizzati a fornire piattaforme di ricerca, diagnosi, terapie utili allo sviluppo di farmaci innovativi nei diversi settori. Abbiamo cos\u00ec lo spoke dedicato allo sviluppo di farmaci RNA, appunto, quello dedicato al biocomputing, il lavoro finalizzato allo sviluppo di una piattaforma per la veicolazione di RNA\/DNA (un aspetto che ancora limita la realizzazione di nuovi prodotti), un Centro di Competenza su Farmacologia, Sicurezza e Normativa e uno dedicato allo sviluppo preclinico, alla produzione GMP (good manufacturing practices<\/em>, ovvero secondo le normative di qualit\u00e0) e alle sperimentazioni cliniche di GTMP (gene therapy medicinal products<\/em>, ovvero farmaci a base di materiale genetico).<\/p>\n

Capire le basi molecolari, spesso molto complesse, delle malattie significa scoprire nuovi bersagli, spesso inattesi, che aprono nuove prospettive terapeutiche.<\/p>\n

I farmaci composti da RNA non codificanti hanno l\u2019enorme vantaggio di adattarsi a ogni bersaglio molecolare, per cui le loro applicazioni potrebbero estendersi alla cura di molte malattie di diversi organi e apparati, sistema nervoso centrale compreso.<\/p>\n

\"\"Stefano Gustincich, direttore del \u201cCentral RNA Lab” dell’Istituto Italiano di Tecnologia di Genova e del \u201cCentro per la Medicina Personalizzata Preventiva e Predittiva \u2013 CMP3VdA\u201d di Aosta, capofila del gruppo di lavoro che si occupa di malattie neurodegenerative: \u201cGli RNA non codificanti possono essere paragonati alla Yin e allo Yang della nuova medicina: la Yin consiste nell\u2019utilizzare molecole terapeutiche capaci di inibire l\u2019espressione di geni malfunzionanti, riducendo per esempio la produzione di proteine tossiche. Lo Yang fa l\u2019opposto: somministrando molecole di RNA che stimolino l\u2019espressione di geni affinch\u00e9 producano una maggiore quantit\u00e0 di proteine protettive, o agiscano su altri meccanismi tesi a ristabilire una corretta omeostasi cellulare\u201d.<\/p>\n

Si punta cos\u00ec a trattare epilessie finora incurabili e trovare cure personalizzate, tra le altre, per alcune forme di malattie come quella di Parkinson, di Alzheimer o la SLA, per la quale la medicina ancora non riesce a trovare risposte.<\/p>\n

Univadis<\/a><\/p>\n

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