Sarà rimborsata dal Servizio sanitario nazionale (Ssn) la prima terapia genica con tecnologia CRISPR-CAS9 autorizzata in Italia e in Europa. Il Consiglio di Amministrazione dell’AIFA – nella seduta del 17 settembre – ha infatti dato il via libera alla rimborsabilità di Casgevy (exagamglogene autotemcel) indicato per il trattamento della β-talassemia (TDT) e dell’anemia falciforme (SCD), due gravi emoglobinopatie ereditarie, causate da 
mutazioni del gene della β-globina. Si tratta di un percorso terapeutico altamente innovativo. Le cellule staminali ematopoietiche vengono estratte dal paziente, modificate geneticamente in laboratorio e reinfuse nel suo organismo, dove danno origine alle cellule del sangue in grado di produrre emoglobina fetale (sana), riducendo o eliminando la necessità di trasfusioni nella TDT e le crisi vaso-ostruttive SCD. (Fonte AIFA)
Il metodo della CRISPR/Cas9 è stato inventato nel 2012 dalle scienziate Jennifer Doudna ed Emmanuelle Charpentier. CRISPR/Cas9, acronimo di Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, lo possiamo immaginare e descrivere come un set di “forbici molecolari“, che i ricercatori possono programmare e utilizzare per tagliare e modificare il DNA, il codice della vita.
La storia inizia il 28 giugno 2012, sulle pagine dell’importante rivista Science su cui comparve un articolo dal titolo complesso, “Un’endonucleasi del DNA guidata da doppio RNA programmabile nell’immunità batterica adattiva”, ma che si rivelerà rivoluzionario, una pietra miliare nella storia della biologia e della medicina, nonché uno dei contributi più significativi alla scienza del XXI secolo. Il testo era opera di due eminenti scienziate, la microbiologa francese Emmanuelle Charpentier e la chimica statunitense Jennifer Doudna.
Questo strumento è nato dall’osservazione attenta e intelligente di un processo naturale che i batteri utilizzano per difendersi dai virus. I batteri catturano piccoli pezzi di DNA dei virus invasori, in modo da poterli riconoscere e distruggere più facilmente se quest’ultimi attaccassero di nuovo. E qui si inserisce la proteina Cas9, che funziona come una “forbice molecolare”. Infatti, se il batterio viene attaccato nuovamente dallo stesso virus, produce un RNA che guida la proteina Cas9 a tagliare il DNA del virus invasore, neutralizzandone la minaccia.
Proprio sfruttando questo sofisticato meccanismo, Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna hanno sviluppato una tecnica biologica, che possiamo immaginare come qualcosa di molto simile al comando copia-incolla dei computer, permettendo di modificare il DNA delle cellule biologiche in modo estremamente preciso ed economico, come spiegato dalle stesse ricercatrici nella loro comunicazione alla comunità scientifica: “Grazie a questa tecnica abbiamo democratizzato il geneediting, ossia la possibilità di alterare il genoma di una cellula o di inserire ed eliminare geni a volontà. È talmente accessibile ed economica che ogni laboratorio anche modestamente attrezzato può adottarla.” (Fonte AIRC). L’editing genetico è una manipolazione genetica in cui si procede alla delezione, all’inserimento, alla sostituzione o alla modifica del DNA genomico di un organismo vivente.
Il flusso di lavoro dell’editing genetico basato sui meccanismi CRISPR per ottenere una linea cellulare con modifiche confermate prevede varie fasi. Un’ottimizzazione efficace di queste fasi mediante l’uso di strumenti adeguati contribuisce all’efficienza del processo, permettendo di risparmiare tempo, sforzi e costi necessari per vari progressi scientifici. Questo approccio aiuta ad accelerare le attività di R&S, rivoluzionando la scoperta farmacologica, il trattamento delle malattie, la produzione di colture con modifiche genetiche, ecc.
Nel 2020, Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna hanno ricevuto il Premio Nobel per la Chimica per il loro lavoro che ha reso possibile l’uso del sistema CRISPR/Cas9 come strumento di editing genetico.
Meccanismo d’azione
Una molecola di RNA viene progettata per essere “guida”, legandosi a una specifica sequenza di DNA. L’RNA guida (gRNA, simile a un crRNA), si associa con la proteina Cas9, formando un complesso che si dirige verso il punto corrispondente sul DNA. La proteina Cas9 effettua un taglio preciso nella doppia elica del DNA nel punto designato dall’RNA guida.
La cellula reagisce al taglio, tentando di ripararlo. I ricercatori possono sfruttare questi meccanismi per:
- Inattivare geni: Lasciando che la riparazione introduca errori (delezioni), si può disattivare un gene dannoso.
- Introdurre modifiche: Inserendo un nuovo frammento di DNA desiderato, si può sostituire un gene difettoso con la sua versione corretta.
Principali applicazioni
- Ricerca medica: Permette di disattivare geni per studiare il loro ruolo nelle malattie e creare modelli di patologie.
- Trattamento di malattie genetiche: Per correggere mutazioni alla base di malattie ereditarie come la β-talassemia e il diabete di tipo 1.
- Ricerca sul cancro: Per identificare i geni essenziali per lo sviluppo dei tumori e testare l’efficacia di nuovi farmaci.
La tecnologia CRISPR-Cas9 rappresenta una rivoluzione nella cura della beta-talassemia e dell’anemia falciforme attraverso l’editing genomico. Il farmaco basato su questa tecnologia, Exagamglogene autotemcel (exa-cel), riattiva la produzione di emoglobina fetale (HbF) inattivando il gene BCL11A, sostituendo così l’emoglobina difettosa e offrendo una cura definitiva. In Italia, la terapia è stata approvata da AIFA per i pazienti affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente (TDT) e anemia falciforme severa (SCD) di età pari o superiore a 12 anni.
La terapia mira a fornire una cura duratura e potenzialmente definitiva per malattie che un tempo richiedevano cure a vita. L’Italia dispone di centri accreditati per la somministrazione, come l’Azienda Ospedaliera di Perugia, che è stato il primo centro in Europa ad essere accreditato.
“Il via libera dell’AIFA alla rimborsabilità della prima terapia genica con tecnologia CRISPR-CAS9 è un’ottima notizia, una pietra miliare per la nostra sanità. Il nostro Servizio sanitario nazionale si conferma, ancora una volta, all’avanguardia nel prestare fede e mantenere quelle promesse di universalità, uguaglianza equità e solidarietà che lo hanno generato e che lo sostengono dopo 47 anni. Un grazie per la lungimiranza al Presidente Robert Nisticò e a tutto il Consiglio di Amministrazione”.
Così il Presidente della FNOMCeO, la Federazione nazionale degli Ordini dei Medici chirurghi e degli Odontoiatri, Filippo Anelli, all’indomani della delibera con cui il Consiglio di Amministrazione dell’AIFA ha reso rimborsabile Casgevy (exagamglogene autotemcel) indicato per il trattamento della β-talassemia trasfusione dipendente (TDT) e dell’anemia falciforme (SCD), due gravi emoglobinopatie ereditarie, causate da mutazioni del gene della β-globina. (Fonte FNOMCeO)
Casgevy ha un costo stimato di circa due milioni di euro per paziente. Una cifra che, a prima vista, appare 
enorme. Tuttavia, bisogna considerare che si tratta di una terapia somministrata una sola volta, con effetti potenzialmente duraturi, capace di sostituire anni di cure croniche, trasfusioni frequenti, ricoveri e complicanze. In quest’ottica, come ha sottolineato lo stesso Ministro della Salute, il costo non è solo una spesa ma un investimento: per il sistema sanitario, che potrebbe risparmiare nel lungo termine, e per la società, che guadagna cittadini più sani e autonomi.
Il costo di listino di Casgevy negli Stati Uniti è di 2,2 milioni di dollari (circa 2 milioni di euro), mentre nel Regno Unito si aggira intorno a 1,65 milioni di sterline (circa 2,1 milioni di dollari). La terapia prevede l’estrazione delle cellule staminali ematopoietiche dal paziente, la loro manipolazione genetica in laboratorio e tutti i controlli di qualità necessari (solo questa fase intermedia può durare dalle 4 alle 6 settimane), e la successiva reinfusione dopo un trattamento preparatorio del midollo osseo e tutti i controlli di sicurezza sul prodotto, che sono molto stringenti. La produzione di vettori virali, su cui si basa la somministrazione, è un passaggio cruciale del processo e può rappresentare quasi metà del costo complessivo della terapia.
