I nuovi vaccini possono generare numerose copie dello stesso filamento genetico all’interno della cellula, in questo modo si ottengono risposte immunitarie più forti con dosi minori
I nuovi anni Venti si sono aperti con una svolta epocale della medicina: il settore dei farmaci e vaccini a RNA messaggero (mRNA) sta letteralmente esplodendo. Nonostante la ricerca in questo campo sia iniziata almeno 30 anni fa, prima della pandemia COVID-19 l’mRNA era ancora una tecnologia di nicchia, che anche gli addetti ai lavori non immaginavano di vedere sul mercato già all’inizio di questo ventennio. Invece, i vaccini a mRNA hanno inferto un duro colpo alla pandemia, dopo solo un anno dal suo inizio. Oggi l’RNA vive il suo momento d’oro e all’orizzonte c’è già una nuova generazione di vaccini, con la capacità inedita di auto-replicarsi all’interno delle cellule. Un item pubblicato su Gene Therapy presenta questi RNA auto-amplificanti come potenziali vaccini per malattie infettive vecchie e nuove.
LA TECNOLOGIA mRNA
È stata chiamata da qualcuno “RNAissance”, “RNAscimento”, questa nuova era della medicina che vede l’RNA messaggero protagonista di nuove piattaforme vaccinali e farmacologiche. Scoperta nel 1961, ma a lungo oscurata dal fratello maggiore DNA, questa molecola trasporta l’informazione genetica fuori dal nucleo, riscrivendola in una forma “leggibile” per i ribosomi, gli organelli deputati alla sintesi delle proteine nel citoplasma cellulare. Un messaggero fondamentale, senza il quale la cellula non potrebbe mai decifrare le informazioni contenute nel DNA.
I vaccini più tradizionali, come quelli che abbiamo fatto da bambini ad esempio, sono per lo più a base di frammenti di proteine. I tempi di produzione sono lunghi (e costosi), perché richiedono vari passaggi in cellule vive per formare le proteine. I vaccini a RNA o a DNA, invece, contengono solo una sequenza genetica – le “istruzioni” per costruire la proteina – che viene prodotta per via totalmente sintetica con tempi più veloci e costi minori.
L’RNA sta riscuotendo successo come piattaforma terapeutica o di vaccini – rispetto al DNA – perché non ha bisogno di entrare nel nucleo, ma trasferisce l’informazione genetica direttamente nel citoplasma. In questo modo, il rischio di integrazione nel genoma è praticamente nullo e l’espressione della proteina è più veloce, perché viene trasferita subito ai ribosomi.
I vaccini a mRNA, in particolare, istruiscono le cellule a produrre una proteina (antigene) del virus o del batterio. Rispetto ai vaccini proteici, quindi, riproducono ogni fase dell’infezione, compreso il trasferimento del materiale genetico del patogeno nella cellula, e stimolano perciò una risposta immunitaria più completa, che vede schierati non solo gli anticorpi, ma anche i linfociti T: i primi bloccano solo l’ingresso del patogeno, i secondi distruggono le cellule infette.
RNA AUTO-AMPLIFICANTE: saRNA
I vaccini a mRNA ideati per il SARS-CoV-2 contengono solo la sequenza genetica del virus. Ma esiste anche un secondo tipo di RNA di nuova generazione, auto-amplificante o saRNA (dall’inglese “self amplifying RNA”).
Come dice il nome, questa particolare molecola di RNA è in grado di auto-replicarsi quando viene iniettata nelle cellule, generando numerose copie dello stesso filamento genetico e aumentando fino a 80-100 volte l’espressione dell’antigene. Un nodo cruciale per tutte le piattaforme vaccinali e in particolare per quelle basate sull’RNA, che è una molecola poco stabile e viene rapidamente degradato. Per attivare una risposta immunitaria, invece, l’antigene deve potersi accumulare con somministrazioni ripetute e dosi crescenti di vaccino. Ma questo limite potrebbe essere superato grazie agli RNA auto-amplificanti.
Queste molecole sono simili ai vaccini a mRNA ma hanno un elemento in più. A monte della sequenza genetica del virus, viene introdotto un secondo gene che codifica per una RNA polimerasi,un enzima in grado di amplificare le molecole di RNA, e alle estremità due sequenze segnale che servono a iniziare la replicazione.
I vantaggi sono gli stessi dei vaccini a mRNA più classici: tempi di produzione rapidi e costi contenuti, ma anche la possibilità di modificare la sequenza per aumentare la stabilità e favorire la traduzione in proteina o per adattare il vaccino a nuovi ceppi virali (come è avvenuto con i vaccini per COVID-19, ridisegnati sulla base della nuova variante Omicron). I saRNA, però, avrebbero una marcia in più, perché permetterebbero di accumulare l’antigene in minor tempo e con dosi di partenza più basse. Potrebbero anche stimolare una risposta anticorpale più forte dei vaccini a mRNA classici, perché il gene della RNA polimerasi contiene sequenze di origine virale (del genere Aphavirus) in grado di attivare il sistema immunitario.
GLI STUDI
I ricercatori hanno iniziato a sperimentare i vaccini a base di saRNA in studi preclinici e clinici contro i virus respiratori, come l’influenza o SARS-CoV-2, e contro le malattie trasmesse da insetti (virus Zika) o da animali (rabbia). Un altro candidato per cui non esiste un vaccino, nonostante lo si cerchi ormai da più di 30 anni, è l’HIV. L’entusiasmo per i vaccini a RNA ha contagiato anche questo settore, ma le risposte immunitarie misurate negli studi clinici di fase I/II sono state finora piuttosto deludenti. I saRNA rappresentano una speranza anche per questa e altre malattie croniche, che richiedono la presenza di più copie dell’antigene per stimolare una risposta immunitaria forte.
Il campo dei vaccini a RNA è in forte espansione. Nei laboratori gli scienziati studiano formulazioni migliori per aumentare il potenziale immunogenico e la stabilità dei vaccini, cercando di superare ostacoli di natura tecnica di cui abbiamo già parlato in questo articolo. Sarà forse proprio questa la tecnologia che ci permetterà di affrontare le pandemie del futuro e forse anche di mettere un freno alla diffusione di malattie che da decenni continuano a superare le nostre difese?
- Di: Erika Salvatori
- Note:
- L'approvazione del nuovo vaccino con il RNA auto-replicante si basa su dati clinici positivi provenienti da diversi studi sul vaccino ARCT-154, inclusi uno studio di efficacia in corso su 16.000 soggetti effettuato in Vietnam così come un trial di fase 3 per il booster contro il COVID-19, che ha ottenuto risultati di immunogenicità superiori e un profilo di sicurezza maggiore rispetto al vaccino standard a mRNA contro il COVID-19 con cui è stato comparato. Non esistono però ancora studi indipendenti a lungo termine su questi farmaci. Il nodo cruciale, dunque, non è se il farmaco funzioni o meno, ma se gli effetti collaterali possano essere più gravi dei benefici attesi. Gli studi attuali suggeriscono il potenziale di sfruttare il risparmio di dose, la migliore durata, la maggiore immunogenicità e possibilmente la ridotta reattogenicità della piattaforma sa-mRNA per le applicazioni vaccinali.
- Il primo vaccino di questo tipo è stato approvato in Giappone e le aziende coinvolte (CSL e Arcturus) stanno cercando l’approvazione normativa europea. Il loro vaccino (ARCT-154) utilizza l’mRNA che codifica per le proteine della replicasi sollevate dal virus dell’encefalite equina venezuelana (Arbovirus del genere Alphavirus). Ecco un rapporto su uno studio di fase III rispetto al Pfizer/BioNTech come richiamo, e quello autoamplificante sembra aver mostrato una maggiore risposta anticorpale (che si spera si traduca in una maggiore protezione dalle malattie). L’Agenzia europea per i medicinali ha deciso che i benefici di Kostaive sono maggiori dei suoi rischi e che può essere autorizzato per l’uso nell’UE
I critici
Dott. Frajese: “Vi spiego i pericoli del nuovo farmaco mRNA a cui il governo non si sta ancora opponendo”
radioradio – Di Fabio Duranti-
Da qui al 9 giugno potrebbe aprirsi una nuova fase nella distribuzione di farmaci basati sulla tecnologia mRNA, con l’imminente rilascio del kostaive, un farmaco mRNA autoreplicante. La questione ha sollevato preoccupazioni tra esperti e osservatori, soprattutto in relazione alla sicurezza e agli effetti a lungo termine di questa innovativa tipologia di terapia.
A manifestare dubbi e avvertimenti è il dottor Giovanni Frajese, endocrinologo, che a ‘Un Giorno Speciale’ ha sottolineato i rischi ancora poco approfonditi riguardo a questo nuovo farmaco. “Abbiamo cercato di fare un po’ di informazione su questo tema perché, dietro l’utilizzo degli RNA ricombinanti, c’è un rischio concreto”, spiega Frajese. “Il professor Federico dell’Istituto Superiore di Sanità ha illustrato come, tramite microvescicole, esosomi e strutture simili, il codice genetico potrebbe essere trasmesso all’esterno e autoreplicarsi”.
Il problema, secondo Frajese, è che questa possibile trasmissione non riguarderebbe solo gli esseri umani, ma potrebbe estendersi a “qualunque creatura vivente, pianta o animale che sia”. Un fenomeno che, a suo avviso, non è stato studiato adeguatamente prima della commercializzazione di questi farmaci.
La corsa al mRNA e i limiti degli studi
Ovviamente c’è anche una carenza nello studio approfondito degli effetti a medio e lungo termine di queste terapie. “La medicina di oggi sembra voler puntare tutto su questo intruglio a RNA, come se fosse la panacea di tutti i mali. Purtroppo, si procede veramente alla cieca, senza minimamente studiare le conseguenze sul corpo umano“.
Secondo l’endocrinologo, il modo in cui i nuovi farmaci vengono approvati ricorda ancora l’emergenza sanitaria, nonostante il periodo straordinario sia terminato: “Le case farmaceutiche continuano a muoversi come se l’emergenza Covid fosse ancora in corso, ma così non è“.
L’Europa e l’approvazione rapida
A livello normativo, mentre negli Stati Uniti il processo di approvazione è ancora in una fase iniziale, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha già dato il via libera al Kostaive. Frajese avverte: “Se nessuno si oppone, il 9 giugno ci ritroveremo con un’incognita micidiale sul mercato. Ci vorranno anni per capire gli effetti reali di questo farmaco“.
Ignorare la letteratura scientifica esistente
Sull’efficacia e sicurezza di questi farmaci, Frajese mostra scetticismo: “Esiste una letteratura scientifica ampia che solleva dubbi importanti sulla sicurezza. Eppure, chi governa le agenzie del farmaco europee sceglie di ignorare queste evidenze, trasformando di fatto la popolazione e l’ambiente in cavie inconsapevoli”.
Per ora, però, conclude Frajese, “questa non è la direzione che stiamo seguendo, il governo ha 5 giorni per opporsi“.
Note: Giovanni Frajese è noto per le sue posizioni critiche su vaccini anti covid, lock down, green pass ma anche teoria gender e sessualizzazione precoce. Nel 2022 era stato sospeso dall’Ordine per inosservanza all’obbligo vaccinale e successivamente reintegrato una volta conclusa l’emergenza pandemica.
Related news:
Cosa dice la Commissione Medico Scientifica:
Kostaive. Si tratta di un preparato a base di vescicole lipidiche artificiali contenenti 
molecole di mRNA codificanti la proteina Spike di SARS-CoV-2 disegnato per indurre una immunità protettiva contro la COVID-19. Tuttavia, a differenza dei prodotti farmaceutici di Pfizer/BioNTech e Moderna, le molecole di mRNA incluse in Kostaive sono molecole autoreplicanti. Queste molecole, una volta penetrate nella cellula, oltre a innescare la produzione della proteina Spike, hanno la capacità di replicare indefinitamente loro stesse all’interno della cellula.
In base alle attuali conoscenze scientifiche, in linea teorica, a fronte di un accumulo intracellulare di questo mRNA autoreplicante, è inevitabile che la cellula, sulla base di elementari meccanismi di autodifesa, tenda a liberarsene impacchettandolo in nanovescicole (“esosomi” e “vescicole extracellulari”) che vengono poi rilasciate nello spazio intercellulare.
Infatti, com’è stato dimostrato dallo studio di Bansal e coautori (rif: https://doi.org/10.4049/jimmunol.2100637), un meccanismo analogo si può verificare con la secrezione di esosomi contenenti proteina la Spike vaccinale (Pfizer/BioNTech), i quali sono stati rilevati nel sangue da due settimane fino a quattro mesi dopo la vaccinazione.
Di conseguenza, queste nanovescicole contenenti mRNA autoreplicante sono destinate ad andare in circolo e diffondersi in tutti i tessuti, incluso quello respiratorio.
Per la loro natura, nanovescicole così composte possono potenzialmente entrare in qualsiasi cellula dell’organismo inoculato e diffondersi in altri organismi senza alcuna barriera di specie, attraverso le vie respiratorie o lo scambio di liquidi biologici. Quindi, sulla base delle attuali conoscenze teoriche, le nanovescicole a base di mRNA autoreplicante avrebbero il potenziale di diffondersi tra gli uomini così come tra gli animali di qualsiasi specie.
Sulla base di questi assunti, appare urgentissima una rivalutazione dell’enorme rischio biologico connesso all’uso di questa tecnologia. Questo al di là di qualsiasi valutazione circa l’opinabile valore aggiunto dell’uso di Kostaive rispetto agli attuali vaccini anti-COVID-19.
Note: La Commissione Medico-Scientifica (CMS) indipendente nasce 20 mesi dopo l’inizio della pandemia da Covid-19 e dopo che, in questo periodo di tempo, sono state prese decisioni ad altissimo impatto sanitario e sociale. Attualmente la CMS è composta da: dott. Alberto Donzelli, prof. Paolo Bellavite, prof. Marco Cosentin, Patrizia Gentilini, Eugenio Serravalle, Edoardo Missoni, Sandro Sanvenero, Panagis Polykretis, Maurizio Federico. La commissione è nota per la sua posizione no-vax e per contestare i protocolli universalmente riconosciuti dalla comunità scientifica e le stesse vaccinazioni.
Il caso giapponese
Affrontare i dubbi sui vaccini e la disinformazione in mezzo al lancio del vaccino mRNA COVID-19 autoamplificante del Giappone
A partire dal 1° ottobre 2024, il Giappone ha implementato una strategia di vaccinazione COVID-19 rivista, passando da un modello interamente finanziato pubblicamente a uno in cui i costi sono parzialmente o interamente sostenuti dai destinatari. Questo nuovo programma annuale si rivolge a persone di età pari o superiore a 65 anni e a quelle di età compresa tra 60 e 64 anni a più alto rischio di malattie gravi, richiedendo loro di coprire alcune spese di vaccinazione. Per altri, il vaccino rimane volontario e autofinanziato. In 
particolare, questo programma include il primo vaccino mRNA autoamplificazionante COVID-19 al mondo, zapomeran (Kostaive®, Meiji Seika Pharma Co., Ltd) approvato il 28 novembre 2023. L’innovativa funzione auto-amplificazione di questo vaccino ha acceso dibattiti tra le piattaforme dei media, con diffusa divisione pubblica e confusione. Il nuovo vaccino codifica le proteine della replicasi e l’antigene della proteina spike, consentendo dosi ridotte di 5 ug rispetto ai tradizionali vaccini mRNA che richiedono 30 ug. Tuttavia, sono state sollevate preoccupazioni, principalmente intorno a quattro idee sbagliate: lo spargimento, la replicazione perpetua dell’mRNA, l’integrazione nel DNA umano e la sua situazione di non approvazione al di fuori del Giappone. Nonostante queste preoccupazioni scientificamente infondate, hanno alimentato l’esitazione sui vaccini, influenzati da informazioni fuorvianti che si diffondono rapidamente sui social media. In modo allarmante, le dichiarazioni di parte di un’università accademica e di una società accademica aggravano questa esitazione. La storia del Giappone ha sperimentato esitazioni sui vaccini nei casi di vaccinazione papillomavirus umano e difterite-tetano-pertosse. Per prevenire una crisi di salute pubblica, è fondamentale che gli enti governativi e i gruppi accademici contrastino attivamente la disinformazione, sostenendo una comprensione basata sull’evidenza e incoraggiando la vaccinazione tra i più a rischio. (Fonte PubMed)
© L’autore(i) 2024. Pubblicato da Oxford University Press per conto dell’Associazione dei medici. Tutti i diritti riservati. Per le autorizzazioni, inviare un’e-mail a: journals.permissions@oup.com.
Uno dei maggiori diffusori di disinformazione è il farmacista dr. Stefano Montanari. Intervistato da Cinzia Notaro Dice: “Che nessun vaccino ha mai funzionato è testimoniato dalla documentazione di enti nazionali di statistica come quelli statunitensi e britannici che raccolgono dati almeno dall’inizio del Novecento. I risultati tardo-settecenteschi di Jenner relativi alla vaccinazione contro il vaiolo sono eloquenti“, dimentica però di dire che dopo una massiccia campagna di vaccinazione portata avanti dal XIX secolo e condotta con un imponente sforzo congiunto fra il 1958 e il 1977, l’OMS ha dichiarato nel 1979 la malattia eradicata dopo che l’ultimo caso di vaiolo contratto in natura, e causato da Variola minor, era stato diagnosticato in Somalia il 26 ottobre 1977: l’eradicazione del vaiolo ha rappresentato uno dei massimi successi nella storia della medicina e un precedente inedito nella storia dell’umanità. Il vaiolo è stata per decenni l’unica malattia eradicata fino al 2011, quando la peste bovina ha subito lo stesso destino.
Cita poi lo scrittore satirico austriaco, ceco di nascita, Karl Kraus che scriveva: “Una delle malattie più diffuse è la diagnosi.” “Per quanto riguarda la poliomielite, è sufficiente leggere le decine di comunicati del Ministero italiano della salute in cui si tratta dei casi di poliomielite causati dal vaccino. Chi ne ha voglia, poi, consulti la legge 210/92 sui danni da vaccino, danni di cui lo stato è perfettamente consapevole, tanto da emanare una legge in proposito“. Altro esempio di efficacia è proprio il vaccino IPV contro la poliomielite che è altissima, proteggendo quasi tutti i vaccinati per molto tempo. In Italia, l’utilizzo del vaccino IPV ha contribuito a raggiungere la dichiarazione di “polio-free” per l’intera regione europea dell’OMS. Kraus (1847-1936) però dice anche: “La libertà di pensiero ce l’abbiamo. Adesso ci vorrebbe il pensiero." And "I nemici delle vaccinazioni – anche questa è una professione – hanno detto che a Vienna non è scoppiato il vaiolo, ma un’epidemia da vaccino. Ora, anche loro sanno valutare il valore della profilassi, ma la loro prudenza è un po’ esagerata: si prendono il vaiolo per proteggersi dal vaccino.”
Per l’m-RNA autoreplicante dice: “Credo che qui siamo ad un livello di mostruosità mai raggiunto in precedenza. Al di là di qualunque ovvietà come quella che è ignorare quali siano i loro effetti reali, il loro uso contrasta anche con i diritti e la dignità umana, togliendo all’essere umano il diritto naturale di autodeterminazione. L’RNA in esso contenuto potrebbe essere trasmesso all’ uomo e a qualsiasi creatura vivente (piante, animali …). Chi ha sviluppato quei prodotti ha una preparazione tecnologica eccellente e una mente diabolica. Su chi li ha autorizzati ognuno giudichi da sé“.
La Federazione Nazionale degli infermieri ha denunciato il sedicente dottor Stefano Montanari, più volte protagonista di video e post relativi alla pandemia da Covid-19 in cui denigrava la categoria dei medici e degli infermieri, “complici di questo genocidio” Nei contributi filmati sui social Montanari parlava di “epidemia inventata”, di “imbecilli che continuano a crederci”, del vaccino come “truffa universale”. Si Stima che le morti per Covid nel 2020 e 202i è di 14,83 milioni di decessi, un dato sicuramente sottostimato. Per l’Italia, sempre nel biennio 2020-2021, i ricercatori Oms stimavano più di 160mila morti.
Related news. Mario Negri: Le vaccinazioni: dieci risposte ai dubbi più comuni
Allarme dell’Iss: casi di morbillo raddoppiati da aprile a maggio, 334 da inizio anno
