Science L’obesità si presenta come una lotta privata e una crisi di salute pubblica. Negli Stati Uniti, circa il 70% degli adulti soffre di eccesso di peso, mentre in Europa questa cifra è più della metà. Lo stigma contro il grasso può essere schiacciante; i suoi rischi, un pericolo di vita. Definita come un indice di massa corporea pari ad almeno 30, si ritiene che l’obesità sia alla base del diabete di tipo 2, delle malattie cardiache, dell’artrite, della malattia del fegato grasso e di alcuni tipi di cancro.
Eppure i trattamenti farmacologici per l’obesità hanno un passato triste, spesso intrecciato con la pressione sociale a perdere peso e con la convinzione diffusa che l’eccesso di peso rifletta una debole forza di volontà. Dalle “pillole dimagranti arcobaleno” piene di anfetamine e diuretici che furono vendute alle donne a partire dagli anni ’40, all’ascesa e alla caduta del fen-phen negli anni ’90, che scatenò patologie cardiache e polmonari catastrofiche, la storia è afflitta da fallimenti nel trovare farmaci sicuri e di successo. farmaci dimagranti.
Ma ora, una nuova classe di terapie sta rompendo gli schemi, e c’è un’ondata di speranza che possano incidere sui tassi di obesità e sulle malattie croniche interconnesse. I farmaci imitano un ormone intestinale chiamato peptide-1 simile al glucagone (GLP-1 – glucagon-like peptide 1) e stanno rimodellando la medicina, la cultura popolare e persino i mercati azionari globali in modi elettrizzanti e sconcertanti. Originariamente sviluppati per il diabete, questi agonisti del recettore GLP-1 inducono una significativa perdita di peso, con effetti collaterali per lo più gestibili. Quest’anno, studi clinici hanno scoperto che riducono anche i sintomi dell’insufficienza cardiaca e il rischio di infarti e ictus, la prova più convincente che i farmaci hanno importanti benefici oltre alla perdita di peso stessa. Per questi motivi, Science ha nominato i farmaci GLP-1 la svolta dell’anno.
Onorando queste terapie, riconosciamo anche le incertezze, persino le ansie, che questo cambiamento epocale comporta. Riconosciamo, inoltre, che l’obesità comporta complessità mediche e sociali e che molti considerati sovrappeso da altri sono considerati sani e hanno poco desiderio o bisogno urgente di perdere peso.
Ci sono voluti decenni per sviluppare la storia del GLP-1 e all’inizio combattere il grasso non aveva nulla a che fare con ciò. All’inizio degli anni ’80, i ricercatori scoprirono il GLP-1 mentre studiavano il diabete e la regolazione dello zucchero nel sangue. Seguirono anni di lavoro scrupoloso e talvolta scoraggiante, ma gradualmente le scoperte si accumularono, illuminando un ormone con un’influenza espansiva sul corpo e sul cervello. Gli scienziati hanno appreso che il GLP-1 abbassava lo zucchero nel sangue nelle persone e le aziende farmaceutiche hanno iniziato a esplorarlo come trattamento per il diabete. Negli anni ’90 è emerso che l’iniezione di GLP-1 nel cervello dei ratti li faceva mangiare di meno. Uno studio condotto su 20 giovani uomini sani ha scoperto che dopo un’abbondante colazione, coloro che ricevevano infusioni endovenose di GLP-1 si concedevano meno di un pranzo a buffet rispetto a quelli che assumevano un placebo.
Il primo farmaco GLP-1 è stato l’exenatide (Byetta), approvato nel 2005 per il diabete di tipo 2. Invece dell’ormone umano, la sua struttura era, improbabilmente, un peptide simile contenuto nel veleno di una lucertola gigante, il mostro di Gila. Quasi 5 anni dopo Novo Nordisk ha rilasciato liraglutide (Victoza), modellato sul GLP-1 umano. Anch’esso era un farmaco per il diabete, ma alla fine del 2014 la Food and Drug Administration statunitense lo ha approvato per l’obesità.
I farmaci non hanno preso davvero piede fino a 2 anni fa, quando la successiva iterazione di Novo Nordisk, semaglutide, ha ricevuto il via libera per la gestione del peso negli Stati Uniti (è commercializzato come Ozempic per il diabete e Wegovy per l’obesità). A differenza dei suoi predecessori, semaglutide richiedeva un’iniezione. solo settimanalmente anziché una o due volte al giorno. E in uno studio cruciale, le persone che lo assumevano hanno perso una cifra senza precedenti del 15% del loro peso corporeo in circa 16 mesi. Molti di coloro che assumono il farmaco descrivono anche un attenuamento del “rumore del cibo”, il desiderio implacabile e angosciante di continuare a mangiare.
Da allora, la frenesia non ha fatto altro che intensificarsi. Secondo le cartelle cliniche elettroniche, quest’anno all’1,7% delle persone negli Stati Uniti è stato prescritto Wegovy o Ozempic. (I farmaci GLP-1 sono approvati anche in Europa per la perdita di peso, ma la disponibilità varia.) Il valore di mercato di Novo Nordisk ora supera il prodotto interno lordo della Danimarca, il suo paese d’origine. “Quando mi guardo intorno in questa stanza non posso fare a meno di chiedermi: Ozempic è adatto a me?” ha scherzato il comico Jimmy Kimmel agli Academy Awards di marzo, prendendo in giro le speculazioni su quali star del cinema avessero assunto il farmaco.
Ma tra gli scherzi e l’impennata delle vendite si nascondeva una domanda vitale. I farmaci GLP-1 potrebbero effettivamente salvaguardare la salute delle persone obese? Quest’anno ha portato una risposta: sì.
Ad agosto, uno studio condotto su 529 persone con obesità e insufficienza cardiaca ha rilevato che dopo 1 anno, le persone trattate con semaglutide avevano quasi il doppio del miglioramento cardiaco, misurato con un questionario standard sull’insufficienza cardiaca, e potevano camminare per 20 metri in più in 6 minuti rispetto a chi assumeva semaglutide. quelli del gruppo placebo. Nello stesso mese, Novo Nordisk annunciò che in uno studio molto più ampio su 17.000 persone con eccesso di 
peso e malattie cardiovascolari, le persone trattate con semaglutide avevano un rischio inferiore del 20% di attacchi cardiaci e ictus fatali o non fatali rispetto a quelli trattati con placebo; lo studio è stato pubblicato a novembre sul New England Journal of Medicine. Gli studi sono stati i primi a dimostrare in gran numero che i farmaci GLP-1 hanno prodotto benefici significativi per la salute oltre alla perdita di peso stessa. Nel frattempo, uno studio che ha esaminato se semaglutide ritarda la progressione della malattia renale nei pazienti diabetici ha mostrato risultati così positivi che è stato interrotto precocemente.
La portata dei farmaci GLP-1 si sta ora ampliando in modi che i suoi inventori non avrebbero potuto immaginare. Sono in corso studi sulla dipendenza dal farmaco, dopo che persone affette da obesità e diabete hanno descritto un minor desiderio di vino e sigarette durante il trattamento. I ricercatori teorizzano che i farmaci si leghino ai recettori del cervello che mediano il desiderio per altri piaceri oltre al cibo. Studi clinici stanno anche testando farmaci GLP-1 per il trattamento del morbo di Alzheimer e di Parkinson, in parte sulla base dell’evidenza che colpiscono l’infiammazione del cervello.
Ma le scoperte mediche raramente sono semplici e l’esuberanza che circonda gli agonisti del GLP-1 è venata di incertezza e persino di qualche presentimento. Come praticamente tutti i farmaci, questi successi comportano effetti collaterali e incognite. Complicazioni tra cui nausea e altri problemi gastrointestinali portano alcuni ad abbandonare il trattamento. A settembre, le autorità di regolamentazione statunitensi hanno aggiornato l’etichetta di Ozempic per indicare un potenziale rischio di ostruzione intestinale e, in ottobre, un team canadese ha segnalato una maggiore probabilità di tale complicanza e di pancreatite.
I medici si preoccupano anche che le persone che non sono in sovrappeso o obese si rivolgano al trattamento per dimagrire. Uno studio del 2022 che riportava che semaglutide ha alimentato la perdita di peso corporeo del 16% negli adolescenti obesi è stato accolto con speranza ma anche con diffidenza, poiché sottolineava una domanda fastidiosa: gli agonisti del GLP-1 sono farmaci “per sempre” che le persone devono assumere indefinitamente per preservare il peso? perdita?
In questo momento sembra che potrebbero esserlo, anche se la giuria è ancora fuori. I ricercatori hanno riferito che 1 anno dopo che le persone avevano interrotto la terapia, due terzi del peso corporeo perso erano tornati. Per i ricercatori che considerano sempre più l’obesità una condizione cronica, la necessità di un trattamento continuo non sorprende. Ma il costo dei farmaci può essere proibitivo, con un prezzo di oltre 1.000 dollari al mese, e la prospettiva di un uso permanente preoccupa molti.
In questo contesto, il prossimo capitolo si sta già svolgendo: terapie che imitano più ormoni e sembrano essere ancora più dimagranti. Uno, la tirzepatide di Eli Lilly & Co., è stato approvato negli Stati Uniti a novembre per la perdita di peso dopo aver avuto il via libera l’anno scorso per il diabete; un ampio studio clinico ha riferito che coloro che lo assumevano hanno perso fino al 21% del loro peso corporeo.
Mentre la storia del GLP-1 continua, una cosa è chiara: queste nuove terapie stanno rimodellando non solo il modo in cui viene trattata l’obesità, ma anche il modo in cui viene intesa: come una malattia cronica con radici biologiche e non come un semplice fallimento della forza di volontà. E questo potrebbe avere lo stesso impatto di qualsiasi farmaco.
Science 15 dec 23 – VOL 382 ISSUE 6676
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