Facciamo chiarezza sui generici

Facciamo chiarezza sui generici

Centro documentazione FEDERAISF e Redazione sito www.federaisf.org

N.d.R.: Riportiamo sotto la legge che ha istituito il generico e poi l’equivalente. Abbiamo riportato quindi i dati sul brevetto dei farmaci e la classificazione fra farmaci di marca, farmaci equivalenti e farmaci copia. Infine abbiamo riportato la valutazione della Società Italiana di Farmacologia e la controversa questione della tolleranza di differenza del 20% tra il farmaco di marca e generico.

Legge 28 dicembre 1995, n. 549 (G.U. n. 302 del 29 dicembre 1995 – Suppl. ord.).

Oggetto: Misure di razionalizzazione della finanza pubblica.

Art. 3

129. A decorrere dal 1° aprile 1996, i farmaci a base di un medesimo principio attivo per i quali è prevista uguale via di somministrazione e che presentano forma farmaceutica uguale, collocati nelle classi a) e b) di cui all’art. 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537, sono a carico del Servizio sanitario nazionale limitatamente al prezzo più basso fra quelli dei farmaci che presentano le caratteristiche di cui al presente comma. Ai fini dell’applicazione del presente comma i prezzi dei farmaci sono rapportati all’unità posologica, tenendo conto della eventuale diversità di concentrazione di principio attivo. Il medico che prescrive un farmaco avente un prezzo più alto di quello individuato ai sensi del presente comma è tenuto ad informare l’assistito delle disponibilità di un farmaco a base del medesimo principio attivo posto integralmente a carico del Servizio sanitario nazionale. Entro trenta giorni dalla data di entrata in vigore della presente legge la Commissione unica del farmaco definisce l’elenco dei farmaci ai fini dell’applicazione delle disposizioni di cui al presente comma. Entro trenta giorni dalla data di entrata in vigore della presente legge la Commissione unica del farmaco provvede alla identificazione dei farmaci necessari al trattamento di particolari patologie nonché alla definizione delle patologie stesse. Tali farmaci sono collocati nelle classi a) e b) di cui all’art. 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537, e ad essi si applica lo sconto non inferiore al 50 per cento del prezzo di vendita al pubblico previsto dall’art. 9, quinto comma, del decreto-legge 8 luglio 1974, n. 264, convertito, con modificazioni, dalla legge 17 agosto 1974, n. 386, calcolato secondo quanto stabilito dal comma 128.
130. Il Ministro della sanità può autorizzare, su domanda, l’immissione in commercio quali generici di tutti i farmaci la cui formulazione non sia protetta da brevetto o dal certificato protettivo complementare di cui alla legge 19 ottobre 1991, n. 349, e al Regolamento (CEE) n. 1768/92. I farmaci generici vengono identificati dalla denominazione generica del principio attivo ovvero dalla denominazione del farmaco, seguita dal nome del titolare dell’autorizzazione. Il Ministro della sanità, entro quarantacinque giorni dalla data di entrata in vigore della presente legge, emana un regolamento concernente l’autorizzazione all’immissione in commercio dei farmaci generici. La Commissione unica del farmaco esprime le proprie valutazioni sulla domanda, anche ai fini della classificazione dei farmaci ai sensi dell’art. 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537, nel termine di novanta giorni dalla presentazione della domanda stessa. Il Ministro della sanità adotta il provvedimento di autorizzazione entro i successivi trenta giorni.
I prezzi dei farmaci generici e delle altre specialità medicinali a base di princìpi attivi non coperti da brevetto, la cui autorizzazione all’immissione in commercio sia rilasciata dopo il 1° gennaio 1996, sono pubblicati dal CIPE nella Gazzetta Ufficiale.
L. 149 del 26 luglio 2005
«Disposizioni urgenti per il prezzo dei farmaci non rimborsabili dal Servizio sanitario nazionale nonche’ in materia di confezioni di prodotti farmaceutici e di attivita’ libero-professionale intramuraria»

Art. 1.

1. Il farmacista, al quale venga presentata una ricetta medica che contenga la prescrizione di un farmaco appartenente alla classe di cui alla lettera c) del comma 10 dell’articolo 8 della legge 24 dicembre 1993, n. 537, come modificato dalla legge 30 dicembre 2004, n. 311, e’ obbligato sulla base della sua specifica competenza professionale ad informare il paziente dell’eventuale presenza in commercio di medicinali aventi uguale composizione in principi attivi, nonche’ forma farmaceutica, via di somministrazione, modalita’ di rilascio e dosaggio unitario uguali. Qualora sulla ricetta non risulti apposta dal medico l’indicazione della non sostituibilita’ del farmaco prescritto, il farmacista, su richiesta del cliente, e’ tenuto a fornire un medicinale avente prezzo piu’ basso di quello del medicinale prescritto. Ai fini del confronto il prezzo e’ calcolato per unita’ posologica o quantita’ unitaria di principio attivo.
2. Ai sensi dell’articolo 1, comma 168, della legge 30 dicembre 2004, n. 311, l’Agenzia italiana del farmaco, entro trenta giorni dalla data di entrata in vigore del presente decreto, compila e diffonde ai medici di medicina generale, ai pediatri convenzionati, agli specialisti e agli ospedalieri, nonche’ alle aziende sanitarie locali ed alle aziende ospedaliere l’elenco dei farmaci nei confronti dei quali trova applicazione il comma 1. Una o piu’ copie dell’elenco devono essere poste in modo ben visibile al pubblico all’interno di ciascuna farmacia.
3. Il prezzo dei medicinali appartenenti alle classi di cui alle lettere c) e c-bis) del comma 10 dell’articolo 8 della legge 24 dicembre 1993, n. 537, come modificato dalla legge 30 dicembre 2004, n. 311, e’ stabilito dai titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Tale prezzo puo’ essere modificato, in aumento, soltanto nel mese di gennaio di ogni anno dispari e, per i farmaci senza obbligo di prescrizione medica (SOP) e per i farmaci di automedicazione, costituisce il prezzo massimo di vendita al pubblico. Variazioni di prezzo in diminuzione sono possibili in qualsiasi momento.
4. Le farmacie pubbliche e private possono vendere i farmaci senza obbligo di prescrizione medica (SOP) e i farmaci di automedicazione, operando uno sconto fino al 20 per cento sul prezzo massimo stabilito dall’azienda titolare. Lo sconto puo’ variare da medicinale a medicinale e deve essere applicato, senza discriminazioni, a tutti i clienti della farmacia.
5. Entro centoventi giorni dalla data di entrata in vigore della legge di conversione del presente decreto, sulle confezioni dei medicinali di cui al comma 4 deve essere riportata, anche con apposizione di etichetta adesiva sulle confezioni gia’ in commercio, la dicitura: «Prezzo massimo di vendita euro….».
6. Il comma 2 dell’articolo 1 del decreto-legge 20 settembre 1995, n. 390, convertito, con modificazioni, dalla legge 20 novembre 1995, n. 490, si applica ai farmaci appartenenti alla classe di cui alla lettera c) del comma 10 dell’articolo 8 della legge 24 dicembre 1993, n. 537, come modificato dalla legge 30 dicembre 2004, n. 311, con esclusione di quelli richiamati al comma 4.
6-bis. Il farmacista che non ottempera agli obblighi previsti dal presente articolo e’ soggetto alla sanzione pecuniaria indicata nell’articolo 8, comma 3, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 539, e successive modificazioni. In caso di reiterazione delle violazioni puo’ essere disposta la chiusura temporanea della farmacia per un periodo comunque non inferiore a giorni quindici.
Art. 1-bis.
1. I medicinali con obbligo di prescrizione medica di cui all’articolo 7, comma 1, del decreto-legge 18 settembre 2001, n. 347, convertito, con modificazioni, dalla legge 16 novembre 2001, n. 405, e successive modificazioni, e di cui all’articolo 1 del presente decreto-legge ad esclusione di quelli che hanno goduto di coperture brevettale, sono definiti «medicinali equivalenti».
2. Le aziende titolari dell’autorizzazione alla immissione in commercio dei medicinali equivalenti di cui al comma 1, entro novanta giorni dalla data di entrata in vigore della legge di conversione del presente decreto, appongono nelle confezioni, sotto alla denominazione, la dicitura «medicinale equivalente».
Art. 1-ter.
1. Ferma restando la disposizione di cui al comma 165 dell’articolo 1 della legge 30 dicembre 2004, n. 311, l’Agenzia italiana del farmaco, entro novanta giorni dalla data di entrata in vigore della legge di conversione del presente decreto, con proprio provvedimento individua tra i farmaci le specialita’ per le quali devono essere previste anche confezioni monodose o confezioni contenenti una singola unita’ posologica.
2. Con decreto del Ministro della salute, da emanare entro novanta giorni dalla data di entrata in vigore della legge di conversione del presente decreto, e’ fissato il termine entro il quale devono essere rese disponibili in farmacia le confezioni monodose o le confezioni contenenti una singola unita’ posologica.
Art. 1-quater.
1. Sulle confezioni esterne o sui contenitori dei prodotti farmaceutici soggetti o meno a prescrizione medica e presentati sotto qualsiasi forma, nonche’ dei rimedi fitoterapici ed omeopatici in qualunque forma presentati, deve essere riportato in caratteri Braille il nome commerciale del prodotto.
2. Il Ministero della salute, d’intesa con le rappresentanze dell’industria farmaceutica e dei soggetti non vedenti e ipovedenti, definisce entro il 31 dicembre 2006 le modalita’ per informare i soggetti non vedenti e ipovedenti sul mese e anno di scadenza del prodotto e eventuali segnali convenzionali per particolari condizioni d’uso o di conservazione.
3. Qualora le dimensioni delle confezioni dei prodotti di cui al comma 1 non consentano la scrittura in caratteri Braille dell’indicazione di cui al comma 1, la medesima e’ riportata in un cartoncino pieghevole, inserito nella confezione.
4. Le imprese farmaceutiche e le altre imprese che realizzano i prodotti di cui al comma 1 si uniformano alle disposizioni del presente articolo entro il 31 dicembre 2005.
5. La distribuzione dei prodotti indicati al comma 1 e confezionati prima del 31 dicembre 2005 e’ consentita fino al 31 dicembre 2006.
6. La violazione delle disposizioni di cui ai precedenti commi comporta la sospensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio del prodotto fino al compiuto adempimento degli obblighi previsti dal presente articolo.
Art. 1-quinquies.
1. Al comma 10 dell’articolo 15-quinquies del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502, e successive modificazioni, le parole: «fino al 31 luglio 2005» sono sostituite dalle seguenti: «fino al 31 luglio 2006».
2. Al comma 1-bis dell’articolo 1 del decreto-legge 23 aprile 2003, n. 89, convertito, con modificazioni, dalla legge 20 giugno 2003, n. 141, le parole: «fino al 31 luglio 2005» sono sostituite dalle seguenti: «fino al 31 luglio 2006».
Art. 2.
1. Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana e sara’ presentato alle Camere per la conversione in legge.
D.Lgs. 219 del 2006
Art. 10.
Domande semplificate di AIC per i medicinali generici
1. In deroga all’articolo 8, comma 3, lettera l), e fatta salva la disciplina della tutela della proprietà industriale e commerciale, il richiedente non e’ tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche e delle sperimentazioni cliniche se può dimostrare che il medicinale e’ un medicinale generico di un medicinale di riferimento che e’ autorizzato o e’ stato autorizzato a norma dell’articolo 6 da almeno otto anni in Italia o nella Comunità europea.
2. Un medicinale generico autorizzato ai sensi del presente articolo non può essere immesso in commercio, finche’ non sono trascorsi dieci anni dall’autorizzazione iniziale del medicinale di riferimento. Un chiaro riferimento a tale divieto e’ contenuto nel provvedimento di AIC.
3. Se il medicinale di riferimento non e’ stato autorizzato in Italia ma in un altro Stato membro della Comunità europea, il richiedente indica nella domanda il nome dello Stato membro in cui il medicinale di riferimento e’ autorizzato o e’ stato autorizzato. L’AIFA chiede all’autorità competente dell’altro Stato membro di trasmettere, entro un mese, la conferma che il medicinale di riferimento e’ autorizzato o e’ stato autorizzato, insieme alla composizione completa del medicinale di riferimento e, se necessario, ad altra documentazione pertinente, con riferimento, in particolare, alla data dell’AIC rilasciata nello Stato estero.
4. Il periodo di dieci anni di cui al comma 2 e’ esteso ad un massimo di undici anni se durante i primi otto anni di tale decennio il titolare dell’AIC ottiene un’autorizzazione per una o più indicazioni terapeutiche nuove che, dalla valutazione scientifica preliminare all’autorizzazione, sono state ritenute tali da apportare un beneficio clinico rilevante rispetto alle terapie esistenti.
5. Ai fini del presente articolo si intende per:
a) medicinale di riferimento un medicinale autorizzato a norma dell’articolo 6 nel rispetto delle prescrizioni dell’articolo 8;
b) medicinale generico un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonche’ una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità. I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano, in base alle informazioni supplementari fornite dal richiedente, differenze significative, ne’ delle proprietà relative alla sicurezza, ne’ di quelle relative all’efficacia. Agli effetti della presente lettera, le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica. Il richiedente può non presentare studi di biodisponibilità se può provare che il medicinale generico soddisfa i criteri pertinenti definiti nelle appropriate linee guida. Il medicinale generico e’ definito equivalente ai sensi dell’articolo 1-bis del decreto-legge 27 maggio 2005, n. 87, convertito, con modificazioni, dalla legge 26 luglio 2005, n. 149.
6. Se il medicinale non rientra nella definizione di medicinale generico di cui al comma 5, lettera b), o se non e’ possibile dimostrare la bioequivalenza con studi di biodisponibilità, oppure in caso di cambiamenti della o delle sostanze attive, delle indicazioni terapeutiche, del dosaggio, della forma farmaceutica o della via di somministrazione rispetto a quelli del medicinale di riferimento, il richiedente e’ tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche appropriate.
7. Quando un medicinale biologico simile a un medicinale biologico di riferimento non soddisfa le condizioni della definizione di medicinale generico a causa, in particolare, di differenze attinenti alle materie prime o di differenze nei processi di produzione del medicinale biologico e del medicinale biologico di riferimento, il richiedente e’ tenuto a fornire i risultati delle appropriate prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche relative a dette condizioni. I dati supplementari da fornire soddisfano i criteri pertinenti di cui all’allegato tecnico sulla domanda di AIC e le relative linee guida. Non e’ necessario fornire i risultati delle altre prove e sperimentazioni contenuti nel dossier del medicinale di riferimento. Se i risultati presentati non sono ritenuti sufficienti a garantire l’equivalenza del biogenerico o biosimilare con il medicinale biologico di riferimento e’ presentata una domanda nel rispetto di tutti i requisiti previsti dall’articolo 8.
8. In aggiunta alle disposizioni dei commi da 1 a 4, se per una sostanza di impiego medico ben noto e’ presentata una domanda per una nuova indicazione, e’ concesso per i relativi dati un periodo di esclusiva non cumulativo di un anno, a condizione che per la nuova indicazione siano stati condotti significativi studi preclinici o clinici. Il periodo di esclusiva e’ riportato nel provvedimento di AIC.
9. L’esecuzione degli studi e delle sperimentazioni necessari ai fini dell’applicazione dei commi 1, 2, 3, 4, 5, 6, e 7, non comportano pregiudizio alla tutela della proprietà industriale e commerciale.
10. I periodi di protezione di cui ai commi da 1 a 4 non si applicano ai medicinali di riferimento per i quali una domanda di AIC e’ stata presentata prima della data di entrata in vigore del presente decreto. A tali medicinali continuano ad applicarsi le disposizioni già previste dall’articolo 8, commi 5 e 6, del decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e successive modificazioni.
Art. 11.
Domande bibliografiche di AIC
1. In deroga all’articolo 8, comma 3, lettera l), e fatto salvo il diritto sulla tutela della proprietà industriale e commerciale, il richiedente non e’ tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche, se può dimostrare che le sostanze attive del medicinale sono di impiego medico ben consolidato nella Comunità europea da almeno dieci anni e presentano una riconosciuta efficacia e un livello accettabile di sicurezza, secondo le condizioni di cui all’allegato tecnico sulla domanda di AIC. In tale caso i risultati degli studi preclinici e clinici sono sostituiti dai dati ottenuti dalla letteratura scientifica appropriata.
Art. 12.
Associazioni fisse
1. Nel caso di medicinali contenenti sostanze attive presenti nella composizione di medicinali autorizzati ma non ancora utilizzati in associazione a fini terapeutici, sono presentati i risultati delle nuove prove precliniche e delle nuove sperimentazioni cliniche relative all’associazione a norma dell’articolo 8, comma 3, lettera l); il richiedente non e’ tenuto a fornire la documentazione scientifica relativa a ciascuna singola sostanza attiva.
Art. 13.
Consenso all’utilizzazione del dossier da parte di terzi
1. Dopo il rilascio dell’AIC, il titolare dell’autorizzazione può consentire che sia fatto ricorso alla documentazione farmaceutica, preclinica e clinica contenuta nel dossier del proprio medicinale al fine della successiva presentazione di una domanda relativa ad altri medicinali che hanno una identica composizione qualitativa e quantitativa in sostanze attive e la stessa forma farmaceutica.
Legge n. 135 del 07.08.12, Gazzetta Ufficiale n. 189 del 14.08.12, Supplemento ordinario n. 173
Art.15
Comma 11-bis
“Il medico che curi un paziente, per la prima volta, per una patologia cronica, ovvero per un nuovo episodio di patologia non cronica, per il cui trattamento sono disponibili più medicinali equivalenti, è tenuto ad indicare nella ricetta del Servizio sanitario nazionale la sola denominazione del principio attivo contenuto nel farmaco. Il medico ha facoltà di indicare altresì la denominazione di uno specifico medicinale a base dello stesso principio attivo; tale indicazione è vincolante per il farmacista ove in essa sia inserita, corredata obbligatoriamente di una sintetica motivazione, la clausola di non sostituibilità di cui all’articolo 11, comma 12, del decreto-legge 24 gennaio 2012, n. 1, convertito, con modificazioni, dalla legge 24 marzo 2012, n. 27. Il farmacista comunque si attiene a quanto previsto dal menzionato articolo 11, comma 12.”

 
Dal sito ASSOGENERICI
Due prodotti medicinali si dicono bioequivalenti se le loro biodisponibilità, cioè la quantità e la velocità con le quali il principio attivo è rilasciato ed è reso disponibile in circolo, sono equivalenti.

In pratica il concetto di medicinale equivalente si basa sull’assunzione che, in uno stesso soggetto, un uguale andamento temporale della concentrazione plasmatica di sostanza attiva comporti un’uguale concentrazione di sostanza nel sito di azione e, pertanto, un’uguale effetto terapeutico.

Per questa ragione la concessione da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) di un’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) di un medicinale equivalente si basa sulla dimostrazione della qualità del prodotto e della sua bioequivalenza rispetto al medicinale originatore.
Per maggiori informazioni: http://www.assogenerici.org/2011/farmaco.asp?s=1&p=1&modulo=farmaco
Riferimenti normativi sul brevetto
L’estensione della brevettabilità ai prodotti farmaceutici si è avuta in Italia dopo una sentenza della Corte Costituzionale (1978), seguita dalla ratifica della Convenzione di Monaco istitutiva del Brevetto Europeo e dalla emanazione del DPR 338/1979 che adeguava la normativa nazionale.
Successivamente, la legge 349/91 ha istituito il CPC (Certificato Complementare di Protezione), successivamente abrogato dal Regolamento CEE 1768/92 istitutivo del SPC (Supplementary Protection Certificate).
La differenza tra le due normative risiede nella durata massima della estensione concessa alla fine della durata legale del brevetto che, per il CCP è non superiore a 18 anni mentre per il SPC la durata della estensione non può superare i 5 anni.
Tra il 19/10/91 (introduzione del CCP) ed il 2/01/93 (data in cui è entrato in vigore anche in Italia il SPC) una larga parte dei circa 400 princìpi attivi presenti sul mercato italiano ha ottenuto il CPC, trovando così in Italia una copertura notevolmente più lunga rispetto agli altri Paesi UE.
Inoltre, nonostante la legge prevedesse la pubblicazione di un bollettino su cui pubblicizzare i medicamenti per cui era stato richiesto il rilascio del CPC, questo è uscito solo per un breve periodo: mancano così informazioni precise sulle molecole per le quali il CPC è stato concesso e, soprattutto, sulla sua durata. Questa è una delle cause che sfavoriscono lo sviluppo di un mercato del generico in Italia in quanto impediscono ai suoi sviluppatori di prepararsi alla produzione.
Medicinale equivalente e medicinale brand
I medicinali equivalenti non hanno necessariamente la medesima composizione in eccipienti, non sono necessariamente formulati con l’identica tecnologia farmaceutica ma solo con una tecnologia equivalente e sono prodotti da impianti differenti e commercializzati da ditte differenti, sebbene possano essere a volte collegate all’azienda proprietaria del brand (p.e. la NOVARTIS affida alla SANDOZ la linea dedicata ai generici).
In realtà, oltre che come medicinale equivalente, lo stesso principio attivo può essere commercializzato da aziende diverse (con rispettive diverse AIC) nelle tipologie di:
medicinale brand (innovatore o originatore): è il prodotto che per primo ha ottenuto uno dei brevetti possibili nel campo farmaceutico ed è commercializzato con un proprio nome di fantasia registrato.
medicinale in comarketing: deriva da una strategia di mercato che consiste nell’immettere in commercio una medesima specialità brevettata sotto due o tre marchi differenti e con altrettanti nomi di fantasia registrati. Questo comporta l’esistenza di prodotti perfettamente uguali (tranne che nel package) ognuno commercializzato da un differente titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio. I farmaci in comarketing sono farmaci copia (v. avanti) licenziati in regime di copertura brevettuale.
medicinale copia: il CMD(h)- (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human) ha chiarito la definizione di registrazione “copia” o “duplicate application” di un medicinale, come previsto dalla normativa europea, ma non definito dalla stessa. Tale tipo di registrazione fa riferimento a quella dell’originator a cui è legata da identico dossier e stessa base legale, ma dal quale si differenzia per il marchio. Dopo aver ottenuto l’AIC, i due medicinali sono indipendenti ed un prodotto continua ad essere definito “copia” finché non intervenga una variazione che lo diversifichi dall’originator.
Per quanto riguarda la sunsuet clause (clausola di decadenza automatica), i due prodotti devono in ogni caso essere considerati indipendenti e pertanto l’originator può subire la revoca dell’AIC ove non venga commercializzato per tre anni consecutivi, anche se la copia è presente sul mercato; analogamente può avvenire l’inverso.
medicinale equivalente (ex-generico): quello del quale stiamo discutendo, commercializzato con un nome di fantasia e quello del produttore, è un equivalente brand; se il medicinale riporta il nome del principio attivo (o la denominazione comune internazionale, D.C.I.) ed un marchio commerciale (Sandoz, Theva, ecc.), si ha un equivalente semibrand; diversamente, con la sola D.C.I., il medicinale è unbrand (perfusionali, galenici ad uso ospedaliero).
La normativa vigente, basata sul DLgs 323 del 20/06/96 (convertito in Legge 425/96) stabilisce che i generici debbano avere “la stessa composizione quali-quantitativa in principi attivi, la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni terapeutiche.”. La normativa non prevede la composizione degli eccipienti (questo aspetto è una possibile fonte di problemi o dubbi per i medici prescrittori).

La cosiddetta “bioequivalenza” (cinetica) tra farmaco di riferimento e generico viene valutata essenzialmente mediante lo studio della biodisponibilità, che ne costituisce requisito indispensabile. La bioequivalenza, a sua volta, costituisce presupposto per una probabile “equivalenza terapeutica”.
Occorre sottolineare che se il principio attivo è stato utilizzato dai medici della comunità Europea da almeno 10 anni e ha dimostrato un livello accettabile di sicurezza e di efficacia, il richiedente l’AIC può presentare solo i dati di letteratura scientifica, che si fondano sull’uso consolidato del medicinale all’interno della UE, senza presentare i risultati delle prove precliniche e delle sperimentazioni cliniche, e senza presentare studi di Bioequivalenza. In questo caso, pur ammettendo sulla sola base documentale che i due medicinali (Originator e Copia) possiedano gli stessi effetti clinici, non è provato che siano Bioequivalenti e quindi interscambiabili, al contrario del medicinale equivalente. Questi medicinali, tipicamente OTC, sono equivalenti farmaceutiche non equivalenti terapeutici.
Cosa dice la SIF, società italiana di farmacologia
(la questione della tolleranza del 20%)
Nel farmaco equivalente il principio attivo è lo stesso, ma differiscono gli eccipienti, il quesito scientifico riguarda soprattutto gli aspetti farmaceutici e farmacocinetici: i parametri farmacocinetici che vengono studiati sono in particolare l’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche (AUC), la concentrazione di picco (Cmax). I due parametri devono essere sovrapponibili per il prodotto equivalente e di marca, con un margine di tolleranza del 20%. Due formulazioni sono definite bioequivalenti (BE) se si può determinare che la differenza tra le loro biodisponibilità rientri in un intervallo predefinito come “intervallo accettabile” di bioequivalenza, fissato nell’intervallo 0,80-1,25 convenzionalmente ritenuto compatibile con l’equivalenza terapeutica. Il livello di confidenza è generalmente fissato al 90%; se i limiti di confidenza cadono al di fuori dall’intervallo prestabilito il prodotto non viene considerato bioequivalente. In alcuni casi, viene considerato anche il tempo (Tmax) in cui viene raggiunta Cmax.
Negli ultimi 10-12 anni, ossia il periodo che coincide con l’introduzione dei farmaci equivalenti in Italia, non è mai stata pubblicata una linea guida specifica per regolare la conduzione dello studio analitico, ossia della valutazione delle concentrazioni di farmaco nei liquidi biologici; tant’è che si è fatto riferimento ad una linea guida FDA sull’argomento
La lacuna delle Linea Guida EMA riguarda la mancata definizione dei singoli farmaci e/o delle classi di farmaci a ristretto indice terapeutico [“It is not possible to define a set of criteria to categorize drugs as narrow therapeutic index drugs (NTID) and it must be decided case by case if an active substance is an NTID].Per questi farmaci, piccole variazioni di biodisponibilità tra il medicinale originale di marca ed il generico possono comportare sensibili variazioni di efficacia e sicurezza.
Se da un lato è comprensibile che la linea guida non scenda nel dettaglio delle singole molecole o classi di farmaci, tuttavia non si può ignorare che la mancanza di indicazioni specifiche ha portato le aziende ad impostare e condurre studi di BE in modo non corretto che, alla verifica in fase di registrazione, hanno causato non poche discussioni e conseguenti ritardi autorizzativi.
Le discussioni tenute in vari ambiti europei hanno portato ad alcuni pareri su diverse molecole per le quali il restringimento del margine di variabilità è specificamente indicato da pronunciamenti di gruppi di lavoro dell’EMA: ci riferiamo in particolare al caso di alcuni immunosoppressori come la ciclosporina, il tacrolimus ed il micofenolato mofetile.
Pertanto, come proposta operativa, riteniamo opportuno un allineamento alle prese di posizione che ci sono già state sull’argomento da parte di alcune agenzie regolatorie come quelle danese, che, ai fini della sostituibilità, ritiene necessario un margine ristretto (90-111% per AUC e Cmax) per le seguenti categorie di farmaci: immunosoppressori, antiepilettici (escluse le benzodiazepine), antiaritmici, antidepressivi triciclici ed inoltre aminofillina/teofillina e warfarin. Quanto alle altre agenzie, sia quella canadese sia l’FDA affrontano la problematica dei NTID, ma al momento non è possibile stilare un elenco condiviso di NTID con i relativi intervalli di accettabilità.
Il problema della sostituibilità farmaco originale di marca-farmaco equivalente e farmaco equivalente-farmaco equivalente è legato strettamente ai problemi che stanno alla base della BE. Gli studi di BE non utilizzano parametri clinici di efficacia, bensì si limitano a confrontare la biodisponibilità farmacologica sistemica di due prodotti. Come detto, i test di BE sono basati sul confronto statistico di parametri farmacocinetici che caratterizzano la biodisponibilità dei due prodotti: generalmente vengono usati i parametri AUC e Cmax .
Anche se la procedura di determinazione della BE è molto rigorosa rimangono problemi di difficile soluzione.
L’intervallo di BE è uno standard stabilito convenzionalmente attribuendo maggior rilievo alla variabilità del comportamento in vivo della formulazione piuttosto che la variabilità della risposta terapeutica nella popolazione dei pazienti. Un intervallo di BE così ampio, non differenziato per categoria terapeutica e per classe farmacologica, tende a trascurare le altre variabili farmacologiche e cliniche che possono incidere significativamente sull’equivalenza terapeutica di due prodotti.
Un altro problema che può pregiudicare la sostituibilità, soprattutto tra farmaco equivalente e farmaco equivalente dello stesso prodotto di marca è il fenomeno del cosiddetto “bio-creep”. Infatti, i test di BE sono fatti tra il singolo prodotto equivalente ed il prodotto di marca. Questa situazione non garantisce che due o più equivalenti dello stesso originator siano tra loro bioequivalenti. Per esempio, supponendo che un generico abbia una biodisponibilità (AUC)+15% ed un secondo generico una biodisponibilità –13%, entrambi sono bioequivalenti rispetto allo standard che imitano, ma non sono tra loro bioequivalenti essendo la differenza tra loro superiore al 20%.
La sostituibilità dei farmaci a brevetto scaduto da parte del farmacista che opera nelle farmacie aperte al pubblico ha creato una serie di equivoci. Primo fra tutti ci si è chiesto di chi fosse la responsabilità legale di eventuali danni procurati da un farmaco sostituito dal farmacista. E ancora, si è pensato che nel caso di ricetta su cui il medico ha prescritto un farmaco di classe A non più coperto da brevetto, senza aver espressamente indicato sulla ricetta la dicitura “non sostituibile”, il farmacista fosse obbligato a consegnare all’assistito il farmaco equivalente che ha il prezzo più basso o il cui prezzo sia inferiore o almeno uguale al prezzo di riferimento fissato.
Prima di fare qualsiasi commento è opportuno ricordare le leggi che regolano la materia della sostituibilità [vedi sopra].
Per ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) di un prodotto medicinale equivalente da parte dell’Autorità Regolatoria nazionale, l’azienda farmaceutica produttrice deve presentare un dossier contenente dati che certifichino la qualità e la BE del medicinale equivalente con il prodotto medicinale di marca di riferimento. Successivamente alla concessione dell’AIC, durante il periodo di effettiva commercializzazione e utilizzazione clinica del medicinale equivalente (fase post-marketing), la qualità farmaceutica e, di conseguenza, il profilo farmacologico di BE e di equivalenza terapeutica del prodotto equivalente dovrebbero mantenersi costanti nel tempo e aderenti alle informazioni contenute nel dossier tecnico-scientifico depositato presso l’Autorità Regolatoria. Tuttavia, alcuni dati presenti nella letteratura medico-scientifica internazionale, alcune esperienze condotte in Italia e le segnalazioni di reazioni avverse ai farmaci presenti nel database dell’AIFA (compresi i casi di inefficacia terapeutica) concorrono a sostenere l’ipotesi che nei mercati farmaceutici di vari Paesi (compresa l’Italia) accanto a farmaci equivalenti di buona qualità siano presenti anche farmaci equivalenti di scarsa qualità. Alcuni esempi, illustrati qui di seguito, sostengono le considerazioni suddette.
Osservazioni cliniche
Uno studio retrospettivo su 975 pazienti, nei quali il trattamento con warfarina sodica (farmaco di marca) era stato sostituito con warfarina clatrato (farmaco equivalente), ha evidenziato casi nei quali era stato necessario somministrare dosi più elevate del prodotto equivalente per mantenere i valori target di INR precedentemente raggiunti con il prodotto di marca [7].
Uno studio retrospettivo ha valutato un gruppo di 50 pazienti epilettici, in trattamento con farmaci anti-epilettici di marca e ben controllati dalla terapia farmacologica, i quali avevano manifestato eventi avversi (breakthrough seizures o aumento di frequenza delle crisi epilettiche) in seguito alla sostituzione del farmaco di marca con un corrispettivo prodotto equivalente (fenitoina, n=15; acido valproico, n=14; carbamazepina, n=7; gapentina, n=8; zonisamide, n=8). In 21 di questi pazienti fu riscontrato un abbassamento delle concentrazioni plasmatiche di farmaco all’epoca dell’insorgenza dell’evento avverso durante trattamento con farmaco equivalente [8].
Uno studio retrospettivo, condotto su 671 pazienti epilettici, ha evidenziato che in 187 pazienti il farmaco antiepilettico di marca era stato sostituito con un farmaco equivalente, e che in 51 di questi pazienti (27%) era stato necessario ritornare al trattamento con il farmaco di marca. In particolare, l’uso di lamotrigina generica era risultato associato a un aumento del numero di visite specialistiche di controllo e di ricoveri ospedalieri [9].
Uno studio ha esaminato l’incidenza di infezioni batteriche post-operatorie in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per impianto di bypass aorto-coronarico dopo profilassi antibiotica con cefuroxima di marca o generica. Lo studio ha evidenziato una incidenza significativa più elevata di infezioni post-operatorie dopo trattamento con cefuroxima generica [10].
Studi di farmacologia clinica (equivalenza farmacocinetica o farmacodinamica)
Uno studio post-marketing ha posto a confronto una formulazione generica di omeprazolo con il prodotto di marca (formulazioni orali gastroprotette). Lo studio si componeva di una parte in vitro (test di dissoluzione) e una parte in vivo (test di BE farmacocinetica su volontari sani). Il test in vitro ha dimostrato che, dopo esposizione a pH 3-4, la formulazione generica ha permesso il recupero di meno del 10% di principio attivo, mentre con la formulazione di marca il recupero è stato superiore al 90%. Il test di BE ha confermato questa marcata differenza, dal momento che l’AUC e la Cmax della formulazione generica sono risultate significativamente inferiori ai rispettivi parametri della formulazione di marca, sia dopo somministrazione di una dose singola che dopo somministrazione ripetuta per 5 giorni [11].
Uno studio di equivalenza farmacodinamica è stato condotto su volontari sani per confrontare gli effetti inibitori sulla secrezione gastrica acida di tre formulazioni generiche di omeprazolo 10 mg con la formulazione di marca di questo inibitore di pompa protonica (studio prospettico, randomizzato, in aperto, cross-over). Dopo 7 giorni di trattamento, la capacità acido-soppressiva di due delle tre formulazioni generiche esaminate è risultata significativamente inferiore a quella della formulazione di marca [12].
Uno studio post-marketing di equivalenza farmacocinetica ha posto a confronto una formulazione generica di citalopram 40 mg con la corrispondente formulazione di marca, e una formulazione generica di venlafaxina 75 mg a cessione prolungata con la corrispondente formulazione di marca. Lo studio ha confermato la BE per citalopram generico, ma non per venlafaxina generica [13].
Uno studio clinico post-marketing di equivalenza farmacocinetica, condotto su volontari sani presso il Centro di Farmacologia Clinica per la Sperimentazione dei Farmaci dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, ha posto a confronto due formulazioni generiche di amoxicillina con la rispettiva formulazione di marca. Lo studio ha inoltre valutato la BE tra le due formulazioni generiche di amoxicillina. La sperimentazione è stata condotta nel rispetto dei criteri standard stabiliti dalle linee guida internazionali sulla determinazione della BE. I risultati hanno evidenziato che una delle due formulazioni generiche di amoxicillina esaminate non è bioequivalente al prodotto di marca. Inoltre, non è stata riscontrata BE tra le due formulazioni generiche di amoxicillina [14].
Studi in vitro
Uno studio post-marketing ha valutato i profili di disintegrazione/dissoluzione in vitro di 13 formulazioni generiche di alendronato (compresse da 70 mg) in confronto alla formulazione di marca. I risultati hanno evidenziato che: 9 formulazioni generiche si disintegravano da 2 a 10 volte più velocemente rispetto alla formulazione di marca; 3 formulazioni generiche si disintegravano 5 volte più lentamente rispetto alla formulazione di marca; solo una formulazione generica mostrava un profilo di disintegrazione equivalente a quello della formulazione di marca [15].
Uno studio ha confrontato 35 formulazioni generiche di carvedilolo (compresse da 6,25 – 12,5 – 5 – 25 mg), prodotte da 20 aziende farmaceutiche e commercializzate in 19 Paesi, con le rispettive formulazioni di marca. Lo studio ha evidenziato: 3 formulazioni generiche contenenti quantità di principio attivo non conformi allo standard; 1 formulazione generica contenente impurità in eccesso di 0,3%; 11 formulazioni generiche di durezza non conforme allo standard; 9 formulazioni generiche con profili di dissoluzione in vitro non equivalenti a quelli delle formulazioni di marca: gli autori hanno concluso che le formulazioni generiche di carvedilolo non conformi agli standard di qualità potrebbero essere responsabili di fallimenti terapeutici e/o di effetti avversi [16].
Uno studio post-marketing ha confrontato i profili di dissoluzione in vitro di 8 formulazioni generiche di enalapril maleato con la rispettiva formulazione di marca. I profili di dissoluzione dei prodotti equivalenti sono risultati significativamente differenti rispetto a quello del prodotto di marca, soprattutto a causa di fenomeni di degradazione del principio attivo [17].
Uno studio post-marketing, condotto presso la Sezione di Farmacologia del Dipartimento di Medicina Legale, Scienze Forensi e Farmaco-Tossicologiche dell’Università di Pavia, ha posto a confronto i profili di dissoluzione in vitro di 4 formulazioni generiche di acido 5-aminosalicilico con la rispettiva formulazione di marca. Il prodotto di marca è stato formulato in modo da liberare il principio attivo in maniera ottimale nel lume intestinale di pazienti affetti da malattia infiammatoria cronica dopo assunzione per via orale. Il test in vitro ha dimostrato una dissoluzione completa del prodotto di marca in tampone a pH 7,2. Le quattro formulazioni generiche hanno permesso di ottenere i risultati seguenti: il prodotto A ha mostrato un profilo di dissoluzione simile a quello del prodotto di marca; i prodotti C e D si sono dissolti in misura non superiore al 65% e 40% rispetto al prodotto di marca; il prodotto B si è dissolto solo in presenza di tampone a pH 1,0.
Segnalazioni spontanee all’AIFA
La tabella seguente elenca casi di trattamenti farmacologici inefficaci (assenza di risposta terapeutica) segnalati all’AIFA
Principio attivo Midazolam cloridrato
Numero totale di segnalazioni per inefficacia 14
Numero di segnalazioni per prodotto di marca 0
Numero di segnalazioni per prodotto equivalente (%) 14 (100%)
Principio attivo Gabapentin
Numero totale di segnalazioni per inefficacia 12
Numero di segnalazioni per prodotto di marca 1
Numero di segnalazioni per prodotto equivalente (%) 11 (92%)
Principio attivo Lansoprazolo
Numero totale di segnalazioni per inefficacia 8
Numero di segnalazioni per prodotto di marca 0
Numero di segnalazioni per prodotto equivalente (%) 8 (100%)
Principio attivo Risperidone
Numero totale di segnalazioni per inefficacia 7
Numero di segnalazioni per prodotto di marca 1
Numero di segnalazioni per prodotto equivalente (%) 7 (86%)
Principio attivo Lamotrigina
Numero totale di segnalazioni per inefficacia 7
Numero di segnalazioni per prodotto di marca 0
Numero di segnalazioni per prodotto equivalente (%) 7 (100%)
Principio attivo Clozapina
Numero totale di segnalazioni per inefficacia 7
Numero di segnalazioni per prodotto di marca 0
Numero di segnalazioni per prodotto equivalente (%) 7 (100%)
Principio attivo Caspofungina diacetato
Numero totale di segnalazioni per inefficacia 7
Numero di segnalazioni per prodotto di marca 0
Numero di segnalazioni per prodotto equivalente (%) 7 (100)
Principio attivo Propofol
Numero totale di segnalazioni per inefficacia 5
Numero di segnalazioni per prodotto di marca 1
Numero di segnalazioni per prodotto equivalente (%) 4 (80%)
Principio attivo Carbamazepina
Numero totale di segnalazioni per inefficacia 5
Numero di segnalazioni per prodotto di marca 0
Numero di segnalazioni per prodotto equivalente (%) 5 (100%)
Principio attivo Verapamile cloridrato
Numero totale di segnalazioni per inefficacia 3
Numero di segnalazioni per prodotto di marca 0
Numero di segnalazioni per prodotto equivalente (%) •(100%)
Esiste anche una letteratura scientifica che documenta un’equivalenza clinica tra farmaci generici e di marca. Ad esempio uno studio recente sulla frequenza di ricoveri ospedalieri per malattie cardiovascolari in 49.673 pazienti in trattamento con metoprololo generico o di marca non ha messo in evidenza alcuna differenza nella incidenza di eventi cardiovascolari seri tra i due gruppi [18]. Una recente revisione sistematica di 47 studi clinici (38 dei quali randomizzati e controllati) associata alla meta-analisi di 30 di questi studi ha confrontato farmaci equivalenti e farmaci di marca comunemente utilizzati nella terapia di pazienti con patologie cardiovascolari (beta-bloccanti, diuretici, calcio antagonisti, antiaggreganti piastrinici, ACE-inibitori, statine, alfa1-bloccanti, warfarin, antiaritmici). L’analisi ha concluso che non ci sono differenze nella loro efficacia clinica. Infatti, essa ha evidenziato che i farmaci generici e i rispettivi farmaci di marca producevano effetti simili su tutti gli esiti clinici, compresi i segni vitali, i valori degli esami di laboratorio e gli eventi avversi. Lo studio ha documentato un’equivalenza clinica nel 100% per i β-bloccanti, nel 91% dei diuretici, nel 71% dei calcioantagonisti, nel 100% degli antiaggreganti, nel 100% delle statine, nel 100% degli ACE-inibitori e nel 100% degli β-bloccanti. Per i farmaci con basso indice terapeutico (narrow therapeutic index), l’equivalenza clinica era riscontrata nel 100% degli antiaritmici della classe 1 e nel 100% del warfarin [19]. Questi risultati sono probabilmente riconducibili ai controlli che fanno si che negli USA solo il 2,4 % dei farmaci generici approvati per l’immissione in commercio dalla FDA negli anni 1984-2007 differisca di più del 10% rispetto al farmaco di marca in termini di BE [1].
Proposte operative
Le considerazioni introduttive e gli esempi illustrati sostengono con forza l’opportunità di porre in atto procedure di controllo post-marketing volte a verificare periodicamente la sussistenza dei requisiti di idoneità degli impianti di produzione dei farmaci equivalenti e la qualità dei prodotti medicinali equivalenti presenti nel mercato farmaceutico. In breve, le procedure di controllo post-marketing sulla qualità dei medicinali equivalenti che dovrebbero essere adottate dall’Autorità Regolatoria in Italia possono essere riassunte come segue:
•Intensificazione, per frequenza e grado di approfondimento, delle ispezioni da parte dell’AIFA presso i siti di produzione sia nazionali che stranieri.
•Verifiche da parte di esperti qualificati sulla provenienza (tracciabilità) e qualità delle materie utilizzate per la produzione dei medicinali equivalenti.
•Analisi di tecnica farmaceutica (es. composizione, durezza, dissoluzione in vitro) da parte di esperti qualificati su lotti di prodotti medicinali equivalenti reperiti presso i siti di distribuzione (farmacie ospedaliere e territoriali).
•Studi di farmacologia clinica (equivalenza farmacocinetica e/o farmacodinamica), condotti da Centri di sperimentazione clinica accreditati, su lotti di prodotti medicinali equivalenti reperiti presso i siti di distribuzione (farmacie ospedaliere e territoriali).
•Potenziamento dei programmi di farmacovigilanza sui farmaci equivalenti, mirati a stimolare non solo le segnalazioni spontanee di eventuali eventi avversi, ma anche di casi di inefficacia terapeutica (fallimento terapeutico).
•Attuazione di programmi di aggiornamento ECM sui farmaci equivalenti rivolti agli operatori sanitari (informazione indipendente).
Conclusioni
Per concludere, è nostra convinzione, supportata dalla conoscenza del meccanismo autorizzativo, che la riduzione dei prezzi dei farmaci a brevetto scaduto libera risorse dopo aver restituito la giusta ricompensa a chi ha investito in ricerca.
Per quanto sia comprensibile registrare scetticismi e talora qualche diffidenza, tale economia non produce solo risparmio, ma anche rende possibile l’acquisto di medicinali innovativi, senza rinunciare a terapie ormai consolidate.
Ricordiamo infine che screditare indistintamente tutti i medicinali equivalenti indicandoli come “sottoprodotto dotato di scarsa attività” per la presenza di alcuni medicinali “copia”, autorizzati secondo la precedente normativa e che sono semplici “equivalenti farmaceutici ma non necessariamente equivalenti terapeutici”, è talora frutto di interessi commerciali.
Riferimenti
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2.Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence CPMP/EWP/QWP/1401/98. January 2002
3.Note For Guidance On Modified Release Oral And Transdermal Dosage Forms: Section II Pharmacokinetic And Clinical Evaluation CPMP/EWP/280/96, London, 28 July 1999
4.Guidance for Industry. Bioanalytical method validation” Maggio 2001 http://www.fda.gov/downloads/[…]/Guidances/ucm070107.pdf (accesso verificato in data 18/9/2010)
5.“Question & Answers On The Bioavailability And Bioequivalence Guideline”, London, 27 July 2006 (EMEA/CHMP/EWP/40326/2006)
6.Guideline on the investigation of bioequivalence: revision 1: http://www.ema.europa.eu/[…]/2010/01/WC500070039.pdf (accesso verificato in data 18/9/2010)
7.Halkin H, Shapiro J, Kurnik D. et al. Increased warfarin doses and decreased international normalized ratio response after nationwide generic switching. Clin Pharmacol Ther 74, 215-221, 2003
8.Berg MJ, Gross RA, Tomaszewski KJ, et al. Generic substitution in the treatment of epilepsy: case evidence of breakthrough seizures. Neurology 71, 525-530, 2008
9.LeLorier J, Duh MS, Paradis PE, et al. Clinical consequences of generic substitution of lamotrigine for patients with epilepsy. Neurology 70, 2179-2186, 2008
10.Mastoraki E, Michalopoulos A, Kriaras I, et al. Incidence of postoperative infections in patients undergoing coronary artery bypass grafting surgery receiving antimicrobial prophylaxis with original and generic cefuroxime. J Infection 56, 35-39, 2008
11.Elkoshi Z, Behr D, Mirimsky A, et al. Multiple-dose studies can be a more sensitive assessment for bioequivalence than single-dose studies: the case with omeprazole. Clin Drug Invest 22, 585-592, 2002
12.Shimatani T, Inoue M, Kuroiwa T, et al. Acid-suppressive effects of generic omeprazole: comparison of three brands of generic omeprazole with original omeprazole. Dig Liver Dis 38, 554-559, 2006
13.Chenu F, Batten LA, Zernig G, et al., Comparison of pharmacokinetic profiles of brand-name and generic formulations of citalopram and venlafaxine: a crossover study. J Clin Psychiatry 70, 958-966, 2009
14..Del Tacca M, Pasqualetti G, Di Paolo A, et al. Lack of pharmacokinetic bioequivalence between generic and branded amoxicillin formulations: a post-marketing clinical study on healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 68, 34-42, 2009
15.Epstein S, Cryer B, Ragi S, et al. Disintegration/dissolution profiles of copies of Fosamax (alendronate). Curr Med Res Opin 19, 781-789, 2003
16.Smith JC, Tarocco G, Merazzi F, Salzmann U. Are generic formulations of carvedilol of inferior pharmaceutical quality compared with the branded formulation? Curr Med Res Opin 22, 709, 2006
17.Lima DM, Dias Dos Santos L, Lima EM. Stability and in vitro release profile of enalapril maleate from different commercially available tablets: possible therapeutic implications. J Pharmaceutic Biomed Analysis 47, 934-937, 2008
18.Ahrens W, Hagemeir C, Mühlbauer B, et al. Hospitalization rates of generic metoprolol compared with the original beta-blocker in an epidemiological database study. Pharmacoepidem Drug Saf 16, 1298-307, 2007
19.Kesselheim AS, Misono AS, Lee JL, et al. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 300, 2514-26, 2008
Lavoro preparato con il contributo del Gruppo di Studio SIF sui Medicinali Equivalenti e del Consiglio Direttivo della Società Italiana di Farmacologia (SIF)

 

Gruppo di Studio SIF sui medicinali equivalenti
Alessandro Mugelli (Coordinatore)
Liberato Berrino
Corrado Blandizzi
Fabrizio De Ponti
Pierluigi Navarra
Francesco Scaglione
Marcello Tonini
Si ringraziano inoltre tutti gli altri colleghi della SIF che hanno contribuito fattivamente alla stesura del documento.
N.d.R.: La questione ovviamente non si limita agli aspetti legali e scientifici, anche se sono importanti e molti parlano e sentenziano senza averne conoscenza. Speriamo con queste note di aver fatto un po’ di chiarezza. Restano irrisolte altre problematiche. Il generico/equivalente ha posto la questione del ruolo del medico e del farmacista e constatiamo la continua erosione del ruolo del primo a favore del secondo sul piano prescrittivo e sta perdendo terreno anche parzialmente sul piano diagnostico con le farmacie di servizio. Altra questione è il libero mercato e le sue regole, anche se è difficile parlare di libero mercato nel farmaco. Ma tutto ciò riguarda la politica, per cui ci asteniamo da ulteriori commenti. Per concludere e per completezza d’informazione sul mercato dei generici inseriamo il link con il “Rapporto OsMed 2011” sull’uso dei farmaci in Italia, pubblicato dall’AIFA nel luglio 2012: application/pdf iconRapporto OsMed 2011 Osservatorio sull’impiego dei medicinali (OsMed)